171726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-amino-propán-2-ol származékok előállítására
11 171726 Táblázat 12 Vizsgált vegyület (a) (b) (c) (d) (e) (f) l-[p-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-3-[l-(2-metil-piridil-5)-l-hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 0,073 30,7 8,14 30,7 112 1 1 -(p-metoxibutoxi-fenoxi)-3-[l-(2,4-dimetil-pirimidil-5)-1 --hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 0,089 37,4 15,59 58,8 176 1,6 l-(p-etilureido-fenoxi)-3-[l-(2,4-dimetil-pirimidil-5)-l-hidroxi-butil-(3)-amino)-propán-2-ol 0,093 39,1 12,79 48,3 137 1,2 l-(p-allilureido-fenoxi)-3-[l-(2,4-dimetil-pirimidil-5)-l-hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 0,019 7,9 — — l-(p-izopropilureido-fenoxi)-3-[l-(2,4-dimetil-pirimidil-5)-l-hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 0,022 9,2 2,71 10,2 124 u l-(p-ciklohexilureido-fenoxi)-3-[l-(piridil-3)-l-hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 0,003 1,3 1,02 3,8 409 2,9 l-(p-ciklohexilureido-fenoxi)-3-[l-(2,4-dimetil-pirimidil-5)-1 -hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 0,011 4,6 1,38 5,2 128 1,1 (L( + )-tartarát alakban] l-(p-ciklohexilureido-fenoxi)-3-[l-(2-metil-piridil-5)-l-hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 0,006 2,5 1,57 5,9 245 2,4 l-(p-etoximetilén-fenoxi)-3-[l-(2,4-dimetil-pirimidil-5)-l-hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 0,019 7,9 2,88 10,7 144 1,4 [L( +)-tartarát alakban] l-(p-etoximetilén-fenoxi)-3-[l -(piridil-3)-1 -hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 0,010 4,2 — — l-(p-etilureido-fenoxi)-3-[l-(piridil-3)-l-hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 0,013 5,5 — — l-(p-etoxietoxi-fenoxi)-3-[l-(piridil-3)-l-hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 0,009 3,8 2,76 10,1 296 2,7 Összehasonlításul : 4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-acetanilid 0,238 100 26,505 100 110 1 A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját tabletták esetében a következő példa szemlélteti: 100 mg összsúlyú tabletták előállítására például az 40 alább felsorolt anyagokat alkalmazzuk a megadott mennyiségekben (tablettánként): 5 mg l-(p-allilureido-fenoxi)-3-[l-(2,4-dimetil-pirimi-dil-5)-1 -hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 45 10 mg kolloid kovasav (Aerosil) 72,5 mg tejcukor (gyógyszerkönyvi minőség) 1,5 mg zselatin 8,5 mg kukoricakeményítő (gyógyszerkönyvi minőség) 2,5 mg magnézium-sztearát (gyógyszerkönyvi minő- 50 ség). A fenti összetételben, a szokásos eljárással előállított tablettákból, a kezelendő eset súlyosságától függően, naponta háromszor 1—2 tablettát adhatunk a betegnek. 55 A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik; az így előállított vegyületeket sok esetben nem-desztillálható olajszerű termék alakjában kapjuk és az ilyen ve- 60 gyületek esetében az olvadáspontot nem tudtuk megadni. Valamennyi előállított vegyület esetében azonban a példában megadott kémiai szerkezetet molekuláris elemzés és/vagy infravörös színkép, illetőleg magmágneses rezonancia-színkép alapján is azonosítottuk. 65 1. példa 5,1 g (XXV) képletű l-(p-metoxibutoxi-fenoxi)-3--amino-propán-2-olt 50 ml etanolban oldunk, majd 3,3 g (XXVI) képletű nikotinoil-acetont adunk hozzá, azután egy csepp hangyasav hozzáadásával az oldatot 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk; szilárd maradékot kapunk, amelyet tokióiból átkristályosítunk. Ily módon a (XXVII) képletű l-(2-nikotinoil-l-metil-vinilammo)-3-(p-metoxibutoxi-fenoxi)-propán-2-olt kapjuk, amely 108 °C-on olvad. Hozam: 78%. Elemzési adatok: a C23H30 N 2 O 5 képlet alapján: számított értékek: C = 66,7%; H = 7,2%; N = 6,8%; talált értékek: C = 66,6%; H = 7,2%; N = 7,0%. A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő nikotinoil-acetont vagy nikotinsav-etilészterből és vízmentes acetonból állítjuk elő nátrium-etilát jelenlétében, az ismert eljárással, vö. például A. Ferenczy, Monatshefte für Chemie 1897, 674, vagy pedig acetil-piridinből az alábbi módon: 22,4 g kálium-terc-butilátot 150 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk, majd keverés közben, 10 °C hőmérsékleten lassan hzozácsepegtetjük 18,3 g ecetsav-etilészter és 24,2 g 3-acetil-piridin elegyét, majd a kapott elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután leszívatással szűrünk, a szűrőn maradt szilárd terméket vízmentes benzollal kétszer, majd vízmentes etanollal szintén kétszer és végül dietiléterrel 6
