171711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és pregnán- sorba tartozó 16alfa, 17alfa-alkilidéndioxid-21-alkil-szteroidok előállítására
5 171711 6 —NHC02 C 2 H 5 ) alkalmazásával hasítjuk, a kapott 16a-acetoxi-17a-hidroxi-20-hidrazon-vegyületet piro-szőlősav-ecetsav-eleggyel kezeljük, és végül a kapott 16a-acetoxi-17a-hidroxi-20-oxo-szteroidot sav, például perklórsav jelenlétében, alkoholos, például metanolos közegben acetonnal reagáltatjuk. Az utóbbi lépésben a 16a,17a-izopropilidéndioxi-20-oxo-szteroidok képződnek. Ha a fentiek szerinti 16a,17a-izopropilidéndioxi-20--oxo-vegyületekből indulunk ki, úgy a 21-helyzetű szubsztituenseket a következőképpen vihetjük rá a molekulára: A 16a,17oc-izopropilidéndioxi-20-oxo-vegyületet valamely szerves fém vegyülettel, például tritil-lítiummal, vagy Grignard-reagenssel, vagy valamely alkálifémamiddal, például lítium-dialkilamiddal, előnyösen lítium-diizopropilamiddal reagáltatjuk, és a kapott A20 -enolátot alkilhalogeniddel reagáltatjuk és így jutunk a 21 -alkil-vegyületekhez. Ugyanezt a módszert alkalmazhatjuk a második 21--helyzetű alkil-csoport bevitelére, csakhogy a 21-monoalkil-vegyületből indulunk ki, a 21-monoalkil-vegyületeket valamely alkálifémmel, például nátriummal, vagy valamely alkálifémamiddal, például nátriumamiddal reagáltatjuk valamely oldószerben, például folyékony ammóniában, és ezután reagáltatjuk az alkilhalogeniddel, például alkiljodiddal. Ezt a módszert célszerűen a 21,21-dialkil-vegyületek előállítása esetében alkalmazzuk, és ekkor a reagenst feleslegben használjuk. Ha mintegy egy ekvivalensnyi alkálifémet vagy alkálifémamidot alkalmazunk, úgy a mono- és dialkil-vegyületek keverékét kapjuk, amelyből a 21-monoalkil-vegyület, főtermékként elválasztható. Valamennyi fent ismertetett reakcióban a szteroid-molekulához kapcsolódó egyéb reakcióképes vagy érzékeny csoportokra a reakció végrehajtása előtt védőcsoportokat viszünk fel. Az alkilezés előtt a molekula 3-as helyzetében a keto-csoportból ketált, például dimetilketált képezhetünk. Védőcsoportok felvitelével megakadályozhatjuk, hogy a 21-es helyzetű alkil-csoport kialakítása során a molekula 3-as helyzetéhez kapcsolódó hidroxil-csoport alkileződjön, illetve kiküszöbölhetjük a 3-as helyzetű szabad keto-csoport és a szomszédos szénatom között végbemenő C-alkilezési reakciókat. Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy ha az alkilezés során a 3-as helyzetben szabad hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületekből indulunk ki, olyan 3-0-alkil-származékok képződnek, amelyek igen nehezen alakíthatók vissza a megfelelő 3-hidroxil-vegyületekké. A 3-as helyzetű hidroxil-csoport jelenlétére pedig szükség van, mert ebből alakítjuk ki oxidációval a végtermék 3-as helyzetű keto-csoportját. Az alkilezés előtt az adott esetben jelenlevő 11-es helyzetű hidroxil-csoportot is védenünk kell, mert ellenkező esetben olyan 11-0-alkilezett származékok képződnének, amelyekből csak bonyolult eljárással alakíthatók ki a 11-hidroxil-vegyületek. A lla-helyzetű hidroxil-csoportot előnyösen reverzibilis éterképzéssel, például tetrahidropiraniléterré alakítva védjük. Tekintettel arra, hogy all ß-helyzetü hidroxil-csoport sztérikusan erősen gátolt, ezt a csoportot észterképzéssel — például acetát-képzéssel — is hatásosan védhetjük. Ebben az esetben maga az acil-csoport alkileződhet. Miután a 21-alkil-, illetve 21,21-dialkil-vegyületek 16 és 17-helyzetében a fenti módszerekkel kialakítottuk a kívánt csoportot, illetve a 16-os és 17-es helyzetben már a kívánt csoportot tartalmazó 20-oxo-vegyületeket a megfelelő 21-alkil-, illetve 21,21-dialkil-vegyületekké alakítottuk, a vegyület egyéb csoportjait más csoportokká alakíthatjuk, vagy a vegyületbe ismert módon új csoportokat építhetünk be. A 3-as helyzetű hidroxil-csoportot — az éter-védőcsoport hidrolitikus lehasítása után — oxidálhatjuk. A A5 -szteroidokból Oppenauer-oxidációval A 4 -3-keto-szteroidokat alakíthatunk ki, még ha az 5a- vagy 5ß-3--hidroxi-vegyületeket krómsavval oxidáljuk, a megfelelő telített 3-keto-vegyületekhez jutunk. Ha az alkilezés előtt a kiindulási anyag 3-keto-csoportját ketálképzéssel, illetve A4 -3-keto-csoportját enoléter-képzéssel védtük, a keto-csoportot a védőcsoport hidrolitikus lehasításával szabadíthatjuk fel. A A4 -3-keto-csoportot tartamazó vegyületek 1— -2 helyzetében ismert módon további kettős kötéseket alakíthatunk ki. E célra kémiai reagenseket — például kinon-származékokat — alkalmazhatunk. A 3-keto-5a-szteroidokat ismert módon, például szeléndioxid felhasználásával, kinonvegyülettel (így diklór-diciano-benzokinonnal) végzett reakcióval, vagy a 2-es és 4-es helyzetű szénatom halogénezésével és azt követő dehidrohalogénezéssel a megfelelő Al,4 -3-keto-szteroidokká alakíthatjuk. A 3-keto-5ß-szteroidokat szeléndioxidos reakcióval vagy a 4-es helyzetű szénatom monobrómozásával és azt követő dehidrobrómozással a megfelelő A4-3-keto-szteroidokká alakíthatjuk. E vegyületekből szeléndioxidos vagy diklór-diciano-benzokinonos kezeléssel A1,4 -3-keto-szteroidokat állíthatunk elő. A 3-keto-5ß-szteroidokat azonban közvetlenül is átalakíthatjuk a megfelelő A1,4-3-keto-szteroidokká. Ebben az esetben a kiindulási anyagokat szeléndioxiddal vagy valamely kinonvegyülettel, például diklór-dieiano-benzokinonnal reagáltatjuk, vagy a kiindulási anyag 2-es és 4-es helyzetű szénatomját halogénezzük (például brómozzuk), és a kapott terméket dehidrohalogénezésnek vetjük alá. A 6-os helyzetű szubsztituenseket például úgy építhetjük be a molekulába, hogy valamely 3-hidroxi-A5 -szteroidot a megfelelő 5a,6a-epoxiddá alakítunk, és az utóbbi vegyületet metü-magnézium-halogeniddel, halogénhidrogénsavval, bórtrifluoriddal vagy fluorbórsavval reagáltatjuk. Ekkor a megfelelő 5a-hidroxi-6ß-szubsztituált szteroidokhoz jutunk. E vegyületek 3-as helyzetű hidroxil-csoportját például krómsavval oxidálva, és az 5-ös helyzetű hidroxil-csoportot lúgos vagy savas közegben dehidratálva a megfelelő A4-3-keto-6(3-szubsztituált szteroidokat állíthatjuk elő. A 6(ü-helyzetű szubsztituenst savas vagy lúgos kezeléssel izomerizálhatjuk. Az adott esetben jelenlevő A9(11) -kettős kötést 9«-brom-llß-hidroxil-csoportta vagy 9a-bróm-ll(3-(észterezett hidroxiD-csoporttá alakíthatjuk. E vegyületekből lúgos körülmények között a megfelelő 9ß,llß-epoxidokat állíthatjuk elő. Az epoxid-gyűrű halogénhidrogénsavas hasításával a megfelelő 9a,halogén-ll(3-hidroxi-vegyületeket állíthatjuk elő, amelyeket 9a-halogén-ll-ketonokká oxidálhatunk. A 11-helyzetű hidroxil-csoportot 11-keto-csoporttá oxidálhatjuk, vagy e vegyületekből vízelvonással A9(U) -telítetlen vegyületeket állíthatunk elő. A A9(11) -vegyületeket halogén-addícióval (például klóraddícióval) a megfelelő 9,11-dihalogenidekké (például dikloridokká) alakíthatjuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
