171688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
171688 19 20 percig kevertetjük. Az oldatot ezután az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 680 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-metoxikarbonil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 185—188 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vS*1 : 3250, 1765, 1725 (észter), 1655 cm" 1 Vékonyrétegkromatográfia: R( =0,453 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4 : 1: 1 arányú elegye). 19. példa 1. 720 mg (2 mmol) DL-2-benziloxi-karbonilamino-3-karboxi-propionsav benzil észter és 210 g (2,1 mmól) trietilamin elegyét 7 ml diklórmetánban oldjuk és 270 mg (2 mmól) klórhangyasavizobutilészter 2 ml diklórmetánnal készített oldatához adjuk (—20)—(-15) °C-on. A hozzáadagolás után 10 perccel 990 mg (2,2 mmól) D-a-aminobenzil-penicillin-trietilamin-só 5 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá csöppenként az oldathoz. Ezután az elegyet a 16. példa 1. részében leírt módon kezeljük. 1,30 g 6-[D-2-(DL-3-benziloxikarbonilamino-3-benziloxikarbonil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót kapunk színtelen por formájában. Olvadáspont: 115—119 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vTM*1 : 3300, 1775, 1730, 1660, 1610, 1500 cm -1 2. 660 mg (0,83 mmól) 6-[D-2-(DL-3-benziloxikarbonilamino)-3-benziloxikarbonil-propionamido/-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót 20 ml etanolban oldunk és 500 mg 30%-os palládium/báriumkarbonát katalizátort adunk az oldathoz. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 óráig rázzuk hidrogén gázban atmoszféra nyomáson. Ezután a reakcióelegyet a 16. példa 2. részében leírt módon kezeljük. 220 mg 6-[D-2-(DL-3--amino-hidroxikarbonil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót kapunk halvány szürke por formájában. Olvadáspont: 185—188 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: v^"1 : 3250, 1770, 1650, 1600, 1530 cm -1 Rf = 0,28 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 20. példa 1,6 g (10 mmól) DL-3-amino-3-N-etilkarbamoil-propionsav (DL-N'-etil-izoaszparagin), 2,2 g nitrofenil-szulfehilklorid, 20 g víz, 20 ml tetrahidrofurán, 2,3 g káliumkarbonát elegyét az 1. példa 1. részében leírt módon, kezeljük. 2,0 g DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-etilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 165—167 °C (bomlik). 2. 1,05 g (3,35 mmól) DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-etilkarbamoil-propionsav, 700 mg diciklohexilkarbodiimid, 391 mg N-hidroxi-szukcinimid és 40 ml tetrahidrofurán elegyét az 1. példa 2. részében leírt módon kezeljük. 1,2 g N-[DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilaminó)-3-N-etilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 157—158 °C. 3. 820 mg (2 mmól) N-[DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-etilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimid és 900 mg (2 mmól) D-a-aminobenzil-penicillin-trietilamin-só elegyét 15 ml dimetilformamidban oldjuk. Az olda-5 tot 0—5 °C-on 16 óra hosszat kevertetjük. A reakció lejátszódása után az oldatot az 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 1,09 g 6-[D-2-(DL-3-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-etilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk karamell szí-10 nű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: vS1 : 3260, 1775, 1725, 1620 cm" 1 4. 1,05 g (1,63 mmól) 6-[D-2-(DL-3-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-etilkarbamoil-propionamido)-2-fenil-15 acetamido]-penám-3-karbonsav és 781 mg (5,7 mmól) tiobenzamid elegyét 30 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk fel. Az oldatot szobahőmérsékleten 45 percig kevertetjük. Ezután az oldatot az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 730 mg 6-[D-2-(DL-3-ami-20 no-3-N-etilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetemido]-penám-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 200— 203 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: v^°' : 3290, 1765, 1655 cm"1 25 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,475 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 30 21. példa 1. 1,75 g (10 mmól) DL-3-amino-3-N-n-propilkarbamoil-propionsav (DL-N'-n-propil-izoaszparagin), 2,2 g o-nitrofenil-szulfenilklorid, 20 ml víz, 20 ml tetrahidro-35 furán és 2,3 g káliumkarbonát elegyét az 1. példa 1. részében leírt módon kezeljük. 2,8 g DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-propilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 148—150 °C (bomlik). 2. 981 mg (3 mmól) DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilami-40 no)-3-N-n-propilkarbamoil-propionsav, 618 mg diciklo-hexilkarbodiimid, 345 mg N-hidroxi-szukcinimid és 40 ml tetrahidrofurán elegyét az 1. példa 2. részében leírt módon kezeljük. 1,1 g N-[DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-propilkarbamoil-propioniloxi]-szukcini-45 midet kapunk sárga karamell színű termék formájában. 3. 848 mg (2 mmól) N-[DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-propilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 900 mg (2 mmól) D-a-aminobenzil-penicillin-50 -trietilamin-sót 20 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 16 óráig keverjük 0—5 °C-on. A reakció lejátszódása után az 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 800 mg 6-[D-2-(DL-3-)o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-propilkarbamoil-propionamido]-penám-3-karbonsa-55 vat kapunk, karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: vSS£' : 3275, 1775, 1725, 1635 cm"1 4. 780 mg (1,17 mmól) 6-[D-2-(DL-3-)o-nitrofenil-szulfenilamino/-3-N-n-propilkarbamoil-propionami-60 do]-penám-3-karbonsavat és 561 mg (4,1 mmól) tiobenzamidot 15 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük. Ezután az oldatot az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 390 mg 6-[D-2-(DL-3-amino-3-N-n-pro-65 pilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-10
