171688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 171688 8 példa 1. részében leírt módon kezelünk. 5 g D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 134—136 °C. 2. 1,57 g (5,2 mmól) D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionsavat, 1,3 g diciklohexilkarbodiimidet, 788 mg N-hidroxiszukcinimidet és 15 ml tetrahidrofuránt az 1. példa 2. részében leírt módon kezelünk. 1,8 g N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenil-amino)-3-N-metil-karbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 126—128 °C. 3. 800 mg (2 mmól) N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 932 mg (2 mmól) 6-[D-2-amino-2-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót 15 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0—5 °C-on 16 óráig keverjük. A reakció után az oldatot az 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 1,15 g 6-[D-2-(D-2)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk sárga por formájában. Olvadáspont: 165—167 °C (bomlik. 4. 1,10 g (1,7 mmól) 6-[D-2-(D-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat és 830 mg (6,0 mmól) tiobenzamidot 15 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezután az oldatot az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 700 mg 6-[D-2--(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk színtelen por formájában. Olvadáspont: 198—201 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum: vS.1 : 3280, 1760, 1660 cm-1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,43 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye) A káliumsó infravörös abszorpciós sprektuma: vTM1 » 1 : 3300, 1760, 1660, 1600 cm-1 3. példa 1. 4,5 g (36 mmól) L-2-amino-3-N-metil-karbamoil-propionsav-hidroklorid (L-N'-metil-aszparagin • HCl), 7,6 g o-nitrofenil-szulfenil-klorid, 40 g víz, 20 ml tetrahidrofurán és 18 g káliumkarbonát elegyét az 1. példa 1. részében leírt módon kezeljük. 7 g L-2-(o-nitrofenü-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 132— 135 °C. 2. 3,2 g (11 mmól) L-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionsavat, 2,6 g diciklohexil-karbodiimidet, 1,6 g N-hidroxiszukcinimidet és 35 ml tetrahidrofuránt az 1. példa 2. részében leírt módon kezeljük. 3,5 g N-[L-2-(o-nitrofenil-szulfenil-amino)-3--N-metil-karbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 127—129 °C. 3. 792 mg (2 mmól) N-[L-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metil-karbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 932 mg (2 mmól) 6-[D-2-amino-2-(p-hidroxifenilacetamido)]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót 15 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0—5 °C-on 16 óráig keverjük. A reakció lejátszódása után az oldatot az 1. példa 3. részében leírt módszer szerint kezeljük. 1,05 g 6-[D-2-(L-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3--N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: v£' : 3260, 1775, 1720, 1635 cm"1 4. 1,00 g (1,55 mmól) 6-[D-2-(L-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat 40 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk fel. Az elegyet 40 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 620 mg 6-[D-2-(L-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 197— 200 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum: vTM1 " 1 : 3250, 1760, 1650 cm" 1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf 20,43 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav, víz 4 : 1: 1 arányú elegye). 4. példa 1. 2,10 g (10 mmól) D-2-amino-3-N-izopropilkarbamoil-propionsavat (D-N'-izopropil-aszparagint), 2,2 g o-nitrofenil-szulfenil-kloridot, 20 ml vizet, 20 ml tetrahidrofuránt és 2,0 g káliumkarbonátot az 1. példa 1. részében leírt módon kezelünk. 2,3 g D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-izopropilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 146—147 °C (bomlik). 2. 981 mg (3 mmól) D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-izopropilkarbamoil-propionsavat, 639 mg diciklohexilkarbodiimidet, 356 mg N-hidroxiszukcinimidet és 20 ml tetrahidrofuránt az 1. példa 2. részében leírt módon kezelünk. 1,13 g N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-izopropilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk kristályok formájában. Olvadáspont: 144—145 °c (bomlik). 3. 699 mg (1,5 mmól) 6-[D-2-amino-2-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót 10 ml dimetilformamidban oldunk 3—5 c C-on. 636 mg (1,5 mmól) N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-izopropilkarbamoil-propioniloxij-szukcinimidet adunk az oldathoz és az oldatot azonos hőmérsékleten keverjük 2 óráig. A reakció lejátszódása után az elegyet 50 ml jég—víz elegybe öntjük. Ezután a vizes elegyet kétszer mossuk 30 ml etilacetáttal, majd citromsavval megsavanyítjuk és háromszor extraháljuk 30 ml etilacetáttal. Az egyesített extraktumokat háromszor 20 ml mossuk, szárítjuk és 25 °C alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson az oldószer eltávolítása céljából elpárologtatjuk. 950 mg 6-[D-2-(D-2-)o-nitrofenil-szulfenilarnino)-3-N-izopropilkarbarnoil-propionamido]-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsav keletkezik kristályok formájában. Olvadáspont 152—154 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: -» vTM1 " 1 : 3275, 1780, 1730, 1640, 1620 cm-1 4. 920 mg (1,36 mmól) 6-[D-2-(D-2)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-izopropilkarbamoil-propionamido]-2--hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat 20 ml etanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk fel. 616 mg (4,5 mmól) tiobenzamidot adunk az oldathoz szobahő-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
