171688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 171688 4 -ámino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat egereknek intravénásán adagoljuk 10 000 mg/kg dózisban, a 14 napos adagolási periódus alatt egy egér sem pusztul el. A találmány szerinti előállított I általános képletű vegyület szabad sav vagy só formájában használható gyógyászati célokra. Az I általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható nem toxikus sói, például a nátrium-, kálium-, kalcium- és alumínium-sók, valamint szubsztituált ammónium sók, például nem toxikus aminők, például trietilamin, prokain, dibenzilamin, N-benzil-ß-fenetilamin, 1-efenamin, N,N'-dibenziletiléndiamin, dehidroabietilamin, N,N'-bisz-dehidroabietil-etiléndiamin és más aminők sói, amelyeket benzil-penicillinnel képezett sók előállítására szoktak használni. Az I általános képletű penám-3-karbonsav igen jól oldódik vízben és vagy orálisan vagy parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután) adagolhatjuk. Az I általános képletű vegyület napi dózisa 0,25—20 g, előnyösen 0,5—10 g és még előnyösebben 1—4 g lehet felnőtt betegeknél. Az I képletű vegyületet továbbá olyan gyógyászati készítmény formájában alkalmazhatjuk, amely a vegyületet enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas segédanyaggal elegyítve tartalmazza. Előnyösen például zselatint, laktózt, glükózt, nátrium-kloridot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajat vagy más ismert gyógyászati segédanyagot tartalmaz. A gyógyszerkészítmények szilárd formájában, mint például tabletta, pirula vagy kapszula formában vagy folyékony formában, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában fordulhatnak >elő. Sterilizálhatok és/vagy további segédanyagokat, például stabilizálószert, nedvesítőszert vagy emulgeálószert is tartalmazhatnak. Az I általános képletű penám-3-karbonsav előállítása úgy történhet, hogy II általános képletű 6-(D-2--amino-2-fenil-acetamido)-penám-3-karbonsavat — ahol Y1 hidrogénatom vagy védőcsoport és R 1 jelentése a fenti — valamely III általános képletű N-védett-aminosavval — ahol R2 jelentése — CO—CH(NHZ)— —CH2COR 3 vagy —COCH 2 —CH(NHZ)— COR 3 képletű csoport, Z védőcsoport és R3 jelentése a fenti vagy reakcióképes származéka — reagáltatjuk és a kapott IV általános képletű 6-(D-2-acilamido-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsavat — ahol R1', R 2 ' és Y 1 jelentése a fenti — védőcsoportjait eltávolítjuk. Egy másik módszer szerint az R3 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó I képletű vegyület előállítása úgy történhet, hogy a II általános képletű vegyületet valamely V általános képletű N-védett-aminosavval — ahol R2" jelentése —CO—CH(NHZ)—CH2COOY 2 vagy —COCH 2 — —CH(NHZ)—COOY2 képletű csoport — ahol Y 2 védőcsoport és Z jelentése a fenti — vagy reakcióképes Származékával reagáltatjuk, majd az így kapott VI általános képletű 6-(D-2-acilamido-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav — ahol R1, R 2 ' és Y 1 jelentése a fenti — védőcsoportjait eltávolítjuk. Az Y1 jelentésében a védőcsoport előnyösen benzil-, szukcinimidometil-, ftálimidometil-fenacil-, trimetilszilil- és 2,2,2-triklóretil-csoport. Y2 védőcsoportként előnyösen benzil-csoportot értünk. A Z védőcsoportok előnyös példái az o-nitrofenil-szulfenil-, benziloxikarbonil- és l-metil-2-rövidszénláncú alkoxikarbonilvinilcsoport. A II általános képletű penám-3-karbonsav — ahol Y1 hidrogénatom — szabad sav vagy só formájában használható fel. Előnyösen alkálifémsók, például nátrium-és kálium-sók, valamint rövidszénláncú trialkilaminsók, például trimetilamin- és trietilamin-sók alkalmaz-5 hatók. A II általános képletű penám-3-karbonsav és a III vagy V általános képletű aminosavak kondenzációja könnyen elvégezhető. A kondenzálási reakciót, például difenil-foszforazid, azaz N3PO(OC 6 H 5 ) 2 jelenlétében 10 oldószerben végezhetjük el. A reakciót előnyösen (-20)—(20) °C, előnyösen (-10)—(5) °C között végezhetjük. A reakciót előnyösen szerves tercier amin, például trimetilamin vagy trietilamin jelenlétében végezzük. Oldószerként dimetilformamidot, dimetilszul-15 foxidot és diklórmetánt használhatunk. Egy másik változat szerint a III és az V általános képletű savak a fenti kondenzációs reakció előtt is átalakíthatók reakcióképes származékaikká. A savak reakcióképes származékaihoz tartoznak a megfelelő vegyes anhidridek (pél-20 dául rövidszénláncú alkoxikarbonil-észterek, például etoxikarbonil-, izobutoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-és terc-amiloxikarbonil-, rövidszénláncú alkanoil-észterek, például a pivaloil-észter, aktív észterek (például p-nitrofenollal és N-hidroxiszukcinimiddel képezett ész-25 terek) és azid. A III és az V képletű savak vegyes anhidridjei szokásos módon állíthatók elő, például ha ezeket a savakat rövidszénláncú alkoxikarbonil-halogenidekkel, például -bromiddal vagy -kloriddal vagy rövidszénláncú alkanoil-halogeniddel (például -bromiddal vagy 30 -kloriddal) reagáltatjuk (— 40)—(5) °C-on savrnegkötőszer jelenlétében oldószerben. Oldószerként előnyösen kloroformot, diklórmetánt, dimetilszulfoxidot vagy dimetilformamidot használunk, és a savmegkötőszer előnyösen N,N-dimetilanilin, N-metilmorfolin, piridin 35 stb. A III és az V általános képletű savak aktív észtereit előállíthatjuk úgy is, hogy a savakat p-hidroxifenollal vagy N-hidroxiszukcinimiddel reagáltatjuk (—10)— (30) °C-on vízelvonószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében oldószerben (például tetrahidrofurán-40 ban, dioxánban, di-etilénglikolban). Az azid előállítása úgy történik, hogy a savak hidrazidjait nátrium-nitrittel reagáltatjuk híg ásványi savban (például kénsavban). A II általános képletű penám-3-karbonsav vegyület és az így kapott III vagy V képletű aminosav reak-45 cióképes származékának kondenzálási reakcióját (-30—(40) °C-on végezzük, előnyösen (-15)—(5) °C-on oldószerben. A reakció oldószereként előnyösen dimetilformamidot, kloroformot, tetrahidrofuránt és metilénkloridot alkalmazhatunk. 50 A IV és VI általános képletű 6-(D-2-acilamido-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav védőcsoportjait a védőcsoport fajtájától függő módszerrel távolítjuk el. így például, ha Z védőcsoport jelentése o-nitrofenilszulfenilcsoport, akkor a csoportot úgy távolítjuk el, hogy a IV 55 vagy VI képletű vegyületet 2—3 moláris ekvivalens tioamiddal reagáltatjuk oldószerben. Tioamidként tioacetamid, tiobenzamid, tiokarbamid és merkapto-5-metil-1,3,5-tiadiazol jöhet például számításba. A reakciót előnyösen 0—(40) °C-on, előnyösen (10)—(20) °C-on 60 hajtjuk végre. A reakció oldószereként etilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, rövidszénláncú alkanolt (például metanolt, etanolt) vagy ezen oldószerek elegyét használhatjuk. Ha a védőcsoport Z benziloxika rbonil-csoport és/vagy Y1 és Y 2 mindkettő benzil-csoport, a védő-65 csoport eltávolítása úgy történhet, hogy a IV vagy VI 2
