171684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metil- 19-not- 20-oxo-pregnán-származékok előállítására 171685 Készülék testek hőmérsékletének fönntartására adott hőmérsékleti tartományban, valamint ilyen készülékkel ellátott higrométer

5 171684 6 80 g d-norgesztrelacetátot 24,8 g higanyszulfáttal, 142 ml vízzel, 1680 ml metanollal együtt forralunk viszszafolyatás közben 2 óra hosszat. Ezután az elegyet szén hozzáadása közben leszívatjuk, a szűrletet felére betöményítjük, metilénkloriddal hígítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexán—etilacetát-elegyből átkristályosítjuk, ily módon 53 g 17ß-acetoxi-18-metil-19-nor-17a-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. Op. 160— 161 C°. 27 g ily módon előállított vegyületet 180 ml dimetilformamid és 30 ml trietilamin elegyében oldunk és 6,8 g — kalciumkarbonátra felvitt — (5%-os) palládium jelenlétében 1 mmól/mmól anyag hidrogénfelvételig hidrogénezünk. Szilikagélen való kromatografálás és etilacetát—hexán-elegyből, illetve etilacetátból való ismételt frakcionált kristályosítás után 17ß-acetoxi-18-metil-19-nor-5ß,17a-pregnan-3,20-diont kapunk, amelynek az olvadáspontja 126,5—128,5 C° (etilacetát-hexán) és ugyancsak kapunk 17ß-acetoxi-18-metil-19-nor-5<x,17a-pregnán-3,20-diont is, amely 225—226 C°-on olvad (etilacetát). A hidrogénezést dimetilformamid és trietilamin elegye helyett metanolban is végezhetjük. A 17-etinil-18-metil-4,16-ösztradién-3-ont (amely a 703.564 számú belga szabadalomban leírt módon állítható elő) a fent leírtak szerint 18-metil-19-nor-4,16--pregnadién-3,20-dionná hidratizálunk. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. 1. példa 120 ml folyékony ammóniába keverés közben adagonként beviszünk 1,3 g lítiumot, majd 30—40 perc múlva 6,5 g 17ß-acetoxi-18-metil-19-nor-5ß,17<x-pregnan-3,20-diont csepegtetünk hozzá 80 ml tetrahidrofuránban oldva, fél óra leforgása alatt. Ezután 2 óra elteltével kis adagonként 13 g ammóniumkloridot viszünk be az elegybe. Ezt követően az ammóniát éjszakán át elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 270 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 18—20 C°-on hozzáadunk 8,7 ml krómsav-oldatot (267 mg Cr03 1 ml oldatban), 20—30 perc leforgása alatt, keverés közben; majd további 30 perc elteltével a felesleges oxidálószert metanol hozzáadásával elbontjuk. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás úton tisztítjuk a maradékot és így 3,84 g 18-metil-19-nor-5ß-pregnan-3,20-diont kapunk, amely metilénklorid—hexán-elegyből való át kristályosítás után 117—118,5 C°-on olvad. 2. példa 3,0 g 17ß-acetoxi-18-metil-19-nor-5a,17a-pregnan-3,20-diont az 1. példában leírt módon folyékony ammóniában oldott lítiummal redukálunk és krómsavval utánoxidálunk. Szilikagélen való kromatografálás után 1,8 g l8-metil-19-nor-5a-pregnán-3,20-diont kapunk, amely etilacetát—hexán-elegyből való átkristályosítás után 166—166,5 C°-on olvad. 5 g 17(3-acetoxi-18-metil-19-nor-17a-pregn-4-én-3,20--dionból a fent leírt redukcióval és utánoxidációval 1,7 g súlyú, 158—161 C° olvadáspontú, 18-metil-19-nor-5a-pregnán-3,20-diont és 0,8 g, 112—115 C° olvadáspontú 18-metil-19-nor-5ß-pregnan-3,20 diont kapunk. 3. példa 5 g 18-metil-19-nor-4,16-pregnadién-3,20-diont 40 ml dimetilformamid és 7 ml trietilamin elegyében 1,0 g — kalciumkarbonátra felvitt — palládium jelenlétében 2 mmól hidrogén/mmól anyag felvételéig hidrogénezünk. Szilikagélen való kromatografálás és hexán—etilénacetátelegyből történő ismételt frakcionált átkristályosítás után 18-metil-19-nor-5ß-pregnan-3,20-diont kapunk, amely 116,5—118 C°-on olvad, kapunk továbbá 18-metil-19-nor-5a-pregnán-3,20-diont is, amelynek az olvadáspontja 165,5—166 C°. E vegyületeknek az \., illetve 2. példában előállított vegyületekkel való azonosságát keverékolvadásponttal, illetve vékonyrétegkromatográfiásan igazoljuk. 4. példa 2,4 g 18-metil-19-nor-5ß-pregnan-3,20-diont 60 ml jégecetben Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten megnövelt nyomáson 150 att kezdeti nyomáson hidrogénezünk. Etilacetátból való frakcionált kristályosítás és preparatív rétegkromatografálás után 1,7 g 3ß-hidroxi-18-metil-19-nor-5ß-pregnan-20-ont, amelynek az olvadáspontja 143—144 C°, valamint 50 mg 3a-hidroxi-18--metil-19-nor-5ß-pregnan-20-ont kapunk, ez utóbbit olaj alakjában, amely éter—hexán-eleggyel való eldörzsölés után kikristályosodik. Ugyanezen oldószerelegyből való átkristályosítás után az anyag 93,5—95 C°-on olvad. Az utóbb említett vegyületet 0,9 g 18-metil-19-nor-5ß-pregnan-3,20-dion piridinben nátriumbórhidriddel való redukciója útján is előállíthatjuk. A főtermék 0,6 g utóbb említett vegyület, míg melléktermékként 3ß-hidroxi-18-metil-19-nor-5ß-pregnán-20-ont kapunk. 5. példa 1,5 g 18-metil-19-nor-5a-pregnán-3,20-diont 18 ml piridinben 0,15 g nátriumbórhidriddel 24 óra hosszat redukálunk szobahőmérsékleten. Preparatív rétegkromatografálás után a nyerstermékből 0,3 g 3a-hidroxi-18-metil-19-nor-5a-pregnán-20-ont, amelynek az olvadáspontja 191,5—192,5 C°, és 0,8 g 3ß-hidroxi-18-metil-19-nor-5a-pregnán-20-ont, amely 160—161 C°-on olvad, kapunk. Hasonló eredményhez vezet a 3,20-dioxo-vegyület metanolban platinaszulfid jelenlétében történő katalitikus hidrogénezése. 6. példa 18-metil-19-nor-4-pregnán-3,ll,20-triont (amelyet a J. Chem. Soc. 1968, 2647 oldalon leírt módon állítunk elő) a 3. példában megadott módon palládium/hidrogén-3 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60