171681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-homo-20-oxo- pregnán-származékok előállítására
3 171681 4 egy meleg (35 C°-os) lapra helyeztük, és a felállás reflexének elmaradását figyeltük. A felállási reflex elmaradását akkor állapítottuk meg, ha a kísérleti állatok 30 másodpercen belül mind a négy lábukra nem álltak fel. A kiértékelést statisztikai analízissel végeztük. A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak a narkózis beindításához, mikoris a fájdalomcsillapítást a kábító anyag hozzáadása után egy inhalációs anaestetikum, például éter, halothan vagy kéjgáz stb. adagolásával biztosítjuk. Különböző terápiás és diagnosztikai műveletekhez a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatása önmagában is elegendő. A fájdalomcsillapító hatást ilyen esetekben ismételt vagy folyamatos adagolással kell fenntartani. A találmány szerinti vegyületek általában az eddig ismert szteroid-fájdalomcsillapítókkal összehasonlítva különösképpen kevés mellékhatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó fájdalomcsillapító szereket az általános gyógyszerkészítési módszerek szerint egy vagy több hordozóanyaggal, oldódást elősegítő anyaggal vagy kötőanyaggal keverve készíthetjük. A találmány szerinti fájdalomcsillapító vegyületeket tartalmazó készítményeket általában intravénásán, vagy ritkább esetekben intramuszkuláris injekció formában — például gyermekeknél — adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek mind a humán-, mind az állatgyógyászatban alkalmazhatók. Intravénás adagolás mellett a 0,1—5 mg/kg-os dózis általánosan alkalmazható, egy átlagos páciens esetében. Az előnyös dózis 0,2 és 2 mg/kg között van. A dózis függ a kezelt személy fizikai állapotától, és az elérni kívánt kábító hatás erősségétől és időtartamától. A dózis változtatásával 10 perctől akár 1 órás vagy annál hosszabb ideig terjedő narkózis is elérhető. Ha egy hosszabb narkózisidőt kell elérni, az adagolás megismételhető, mikoris az ilyen ismételt adagolás általában megfelel az első adagolásnak, vagy kisebb dózist adagolunk. Végezhető azonban a narkózis fenntartása folyamatos adagolással is, például 0,05—1 mg/kg/perc hatóanyag adagolásával. Ha a fájdalomcsillapító készítményeket intramuszkulárisan kell adagolni, általában magasabb dózisok szükségesek, melyek az intramuszkuláris adagolás legalább kétszeresének felelnek meg. A találmány szerint az I általános képletű D-homo-20-oxo-szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű D-homo-20-oxo-pregnán-származékban, ahol R1; R 3 és R 4 a fent megadott jelentésű és a C4 =C 5 --C 6 és C16 --C I7 -"C 17a jelölés egy vagy két kettős szén-szén kötést jelent, azonban nem jelenthetnek kumulált kettőskötést, a szén-szén kettőskötést vagy kettős kötéseket katalitikusan hidrogénezzük, és kívánt esetben egy jelenlevő acilcsoportot ismert módszerekkel hidrolizálunk, és/vagy egy kívánt megfelelő savval észterezünk. A 4-, 5-, 16- és/vagy 17-kettőskötés hidrogénezését hidrogénnel végezzük, finoman eloszlatott nemesfémkatalizátor, például palládium — mely szénen, kalciumvagy stronciumkarbonáton lehet eloszlatva — vagy platinakorom jelenlétében, inert oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dioxánban, etilacetátban vagy ezen oldószerek elegyében. Az 5-helyzetű kettőskötés protikus oldószerben hidrogéneződik, aprotikus oldószerben azonban nem. Egy kívánt esetben elvégzendő elszappanosítás az önmagukban ismert módszerekkel, például alkoholos káliumhidroxidoldattal vagy metanolos sósavoldattal történő kezeléssel végezhető. Az adott esetben a kívánt csoportnak megfelelő savval végzendő észterezés ugyancsak önmagukban ismert 5 módszerekkel végezhető. Előnyös módszer egy megfelelő savszármazékkal valamely bázikus reagens jelenlétében, például egy savkloriddal vagy savanhidriddel piridin jelenlétében végzett acilezés. 10 1. példa 38,9 g 3a-acetoxi-D-homo-5 ß-pregnan-11,20-dion [előállítható R. O. Clinton és társai szerint, JACS 80, 3395 15 (1958)] 400 ml metanol és 400 ml metilénklorid elegyében készített oldatát 8 g káliumhidroxiddal keverjük 2 órán át szobahőmérsékleten. Ezután 8 ml ecetsavat adunk hozzá, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, a metilénkloridos oldatot 20 vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 32,1 g 3<x-hidroxi-D-homo-5 ß-pregnan-11,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 202—204 C°. 25 2. példa 4,2g3ß-hidroxi-D-homo-pregna-5,17(17a)-dien-20-on 500 ml metanolos oldatát 900 mg 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel befeje-30 ződéséig hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. Metanolból történő átkristályosítás után 3,1 g 190—191 C° olvadáspontú 3ß-hidroxi-D-homo-5a-pregnán-20-ont kapunk. 35 3. példa 30 g 3ß-hidroxi-D-homo-pregna-5,17(17a)-dien-20-on 875 ml toluol és 250 ml ciklohexenon elegyében készített oldatát forrásig melegítjük, majd körülbelül 200 ml reak-40 cióelegy ledesztillálása után 13,75 g alumíniumizopropilát 125 ml toluolos oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 45 percen át melegítjük lassú desztillálás közben, majd körülbelül 20 C°-ra hűtjük le, ezután 1 n sósavoldattal és vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. 45 Az olajos maradékot pentán hozzáadásával kristályosítjuk. A pentános oldatot dekantáljuk, és az így nyert nyersterméket aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk, így 20,5 g D-homo-pregna-4,17(17a)-dién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 169—171 C°. 50 11 g D-homo-pregna-4,17(17a)-dién-3,20-diont oldunk 300 ml acetonban, majd 1,1 g 10%-os palládium-szén-katalizátor hozzáadása után hidrogénezzük. Szilikagélen történő kromatografálással eluálószerként metilénkloridot és 8: 2 arányú metilénklorid-ecetsav-ele-55 gyet alkalmazva 4,2 g D-homo-5ß-pregnan-3,20-diont (olvadáspontja 164—165 C° metanolból történő átkristályosítás után) és 2,7 g D-homo-5<x-pregnán-3,20-diont nyerünk (op. 150,5—151 C° aceton-hexán-elegyből történő átkristályosítás után). 60 4. példa 1 g D-homo-5a-pregnán-3,20-diont oldunk 50 ml tetrahidrofuránban, az oldatot —15 C°-ra hűtjük le, majd 65 1,3 g lítiumalumínium-tri-terc-butoxihidridet adunk 2
