171678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-ecetsav származékok előállítására
15 171678 16 termékeket kapjuk. Az előbb említett termék kitermelése 910 mg (73,6%) és az utóbb említetté 100 mg (9,0%). 10. példa 2,265 g p-nitrobenzil-oe-[3-benzil-7-oxo-etilidén-2,6--diaza-4-tiabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-oc-(l-hidroxietilidénacetátot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és keverés és 1—2°-on való hűtés közben hozzácsepegtetjük 1,11 g trietilamin és 630 mg metánszulfonilklorid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a keverést további 25 percig folytatjuk. A keletkezett p-nitrobenzil-a-[3-benzil-7-oxo-2,6-diaza-4-tiabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-oc-(l-metánszulfoniloxietilidén)-acetát oldatához hozzáadjuk 480 mg morfolin 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a keverést 15 percig tovább folytatjuk. A kapott p-nitrobenzil-a-[3-benzil-7-oxo-2,6-diaza-4-tia-biciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-lmorfolino-etilidén)-acetát oldatot — 20°-on hűtjük, hozzáadunk 396 mg piridint és 5 ml, literenként 1 mól brómot tartalmazó széntetrakloridot, majd a reakciókeveréket 15 perc múlva híg sósavba öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot 50 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és a 10% etilacetátot tartalmazó benzollal eluált frakciókból 2,36 g (78%) p-nitrobenzil-a-[3-benzil-7--oxo-2,6-diaza-4-tiabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-«-(2--bróm-1 -morfolino-etilidén)-acetátot kapunk. Ha a terméket oldatából nem különítjük el, hanem az oldathoz 10 mól egyenértékű 5%-os sósavat és metanolt adunk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, úgy 70%-nál nagyobb kitermeléssel p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karboxilátot kapunk. 11. példa 4,84 g difenilmetil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-hidroxi-etilidén)-acetátot 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —20°on hűtjük, keverés közben hozzáadunk 2,84 ml trietilamint, majd a kapott sárga oldathoz hozzácsepegtetünk 0,82 ml metánszulfonilkloridot, és 30 percig reagáltatjuk. A keletkezett difenilmetil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-metánszulfoniloxi-etilidén)-acetát-oldathoz — 40°-on hozzáadunk 0,96 ml morfolint, 3,5 óra hosszat keverjük, majd a keletkezett difenilmetil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-morfolino-etilidén)-acetát oldathoz hozzáadunk 0,77 ml piridint. A reakciókeveréket — 40°-on hűtjük, hozzáadunk 0,49 ml brómot, és 30 percig keverjük, mire difenilmetil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(2-bróm-l-morfolino-etilidén)-acetát keletkezik. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtetünk 72 ml 5%-os sósavat és 60 ml metanolt, 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk. A reakciókeveréket bepárolva, a kapott száraz maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 5,83 g bepárlási maradékot 10% vizet tartalmazó 150 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. A 4: 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluált frakciókból n-hexánból való átkristályosítás után 3,51 g (70%) difenilmetil-7-fenil-acetamido-3--hidroxi-3-cefém-4-karboxilátot kapunk. Olvadáspontja 93—96°. IR: v TM' 3410, 1782, 1674, 1610 cm"1 . NMR: S CDC13: 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d(4Hz)lH, 5,66dd(9:4)lH, 6,77d(9Hz)lH, 6,90slH, 7,35ml5H. 12. példa 452 mg p-nitrobenzil-oc-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-morfolino-etilidén)-acetátot 5 ml metilénkloridban oldunk, — 20°-on hűtjük, és hozzáadunk 170 mg N-brómszukcinimidet, majd 80 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott 461 mg terméket 25 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és a 2: 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluált frakcióból 289 mg (54,5%) p-nitrobenzil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(2-bróm-l-morfolino-etilidén)-acetátot kapunk. IR: v <%£> 1770, 1690, 1610 cm"1 . NMR:8CDC13 : 3,00—3,74m8H, 5,52s2H, 4,47 + 4,71ABq(13Hz)2H, 5,23s2H, 5,68d(4Hz)lH, 5,94d(4Hz)lH, 7,20—8,25m9H. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új azetidin-ecetsav-származékok, illetve Y hidroxilcsoport jelentése esetén II általános képletű tautomerjeik előállítására is — ebben a képletben Av együtt ftálimido-, fenilacetamido- vagy fenoxij>N—acetamido-csoportot vagy az R jellel együtt B' —N=C— általános képletű csoportot jelent, R1 ahol R1 benzil- vagy fenoximetilcsoportot képvisel, COX adott esetben előnyösen 1—4 szénatomos alkilészter, 2,2,2-triklóretilészter, p-nitrobenzilészter vagy difenilmetilészter alakjában védett karboxicsoportot, R hidrogénatomot vagy tiocsoportot védő csoportot, előnyösen ciklopropilmetoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, metoximetil-, acetil- vagy benzotiazol-2-il-tio-csoportot, Y hidroxil-, ciklopropilmetiloxikarboniloxi-, metánszulfoniloxi-, toluol-p-szulfoniloxi-, 1-morfolino-, 1-piperidino- vagy dietilaminocsoportot és 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
