171664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás közvetlenül tablettázható, gamma 2-kristálymódosulatú 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz/N-metilkarbamát/ előállítására
11 171664 12 termék szárítás utári a közvetlen tablettazasra alkalmas, y2 -kristálymódosulat. Olvadáspont: 134—136 C°. Anyagtartalom: 99,9% (UV-spektrofotometriás módszerrel). A Ypkristálymódosulatú 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) dihidrát kristálytani adatai: a) kristályrendszere: monoklin (2/m, holoéder), b) kioltási szöge: cna = 18—19°, c) törésmutatói: 1^ = 1,442 n = 1,525 d) kettőstörése (A): -0,083 e) DTG I 86° 6% II 102° 7% III 114° 4,8% f) röntgendiffrakciós értékei: dhkl A intenzitás 8,72 100 6,30 40 5,90 ' 35 5,71—5,60 30 4,97—4,62 80 4,45—4,58 40 3,95 60 3,73 70 3,38 80 . A y2 -kristálymódosulatú 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) kristálytani adatai: a) kristályrendszere: triklin b) kioltási szöge: változóan ferde (halmazpolarizáció) c) törésmutatói: na = 1,550 n = 1,545 d) kettőstörése (A): -0,005 e) DTG: olvadáspontig stabil f) röntgendiffrakciós értékei: 10 15 20 25 30 35 uhkl^ l nienznas 11,8—11,6 90 7,06 100 5,71—5,60 85 4,97—4,62 55 4,45—4,58 100 4,18 40 3,85 55 3,58 100 2,96 15 3. példa 20 g nyers (például 91,7% hatóanyagtartalmú) 2,6-dihidroxilmetil-piridin-hidrokloridot a 167 834 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint előállított termék), 160 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd 20 ml trietilamint és 20 ml metilizocianátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 20—30 C° között keverjük, majd körülbelül 1 óra alatt forráspontig melegítjük és 3 órán át forraljuk, ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott 38 g terméket 76 ml vízből az 1. példában leírt módon kristályosítjuk. 24,4 g 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)-ot kapunk, mely UV spektrofotometriás módszerrel meghatározva 100%-os, olvadáspontja 134—136 C°. A kitermelés az elméletinek (a kiindulási termék anyagtartalmát figyelembe véve) 92,2%. A terméket az 1/b. példában leírtak szerint metilalkohol—víz elegyből kristályosítjuk (ypkristálymódosulat), majd szárítjuk. Hasonló kitermeléssel ugyancsak közvetlenül tablettazasra alkalmas y2 -kristálymódosulatú anyagot kapunk, amelynek minősége a vizes kristályosítással kapott termékével megegyezik. 4. példa Az 1. példában leírt módon 5,25 g (0,03 gmól) 2,6-dihidroximetil-piridin-hidrokloridot 25 ml piridinben oldunk, majd 5,3 ml (0,09 gmól) metilizocianáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. 7,65 g 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)-ot kapunk. Kitermelés az elméletinek 94,0%-a, a termék olvadáspontja 135—137 C°. Kristálymódosulat: y2 A kapott anyag UV spektrofotometriásán vizsgálva 99%-os, vékonyrétegkromatográfiásan egységes. 40 45 50 5. példa Az 1. példa szerint járunk el, de oldószerként acetonitril helyett 200 ml széntetrakloridot használunk. 23,5 g 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)-ot kapunk, melynek fizikai állandói és anyagtartalma megegyezik az 1. példa szerint előállított termékével. Kristálymódosulat: y2 2. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, de oldószerként acetonitril helyett tetrahidrofuránt használunk. A forralás ideje 3 óra helyett 5—6 óra. Mind a feldolgozás, mind pedig a kristályosítás, valamint a szárítás az 1. példában leírt módon történik. így 23,15 g y2 -módosulatú 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)-ot kapunk, mely az elméleti kitermelésnek 93,7%-a. A termék olvadáspontja 134—136 C°, anyagtartalma 99,7%, vékonyrétegkromatográfiás módszerrel meghatározva egységes és közvetlenül tablettázható. 6. példa 100 g a-kristálymódosulatú (például az l/a. példa 55 szerint vízből kristályosított) közvetlen tablettazasra alkalmatlan 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)-ot 200 ml metanol és 200 ml víz elegyében oldunk, majd a teljes oldódás után lassú keverés közben hűlni hagyjuk. Ha az oldat hőmérséklete 35 C° alá csök-60 kent, külső hűtéssel 0—5 C°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten nyolc órát keverés nélkül állni hagyjuk. Szűrés és 50—100 C°-on történő szárítás után 96^ g y2 -kristálymódosulatú közvetlen tablettazasra alkalmas terméket kapunk. 65 Kitermelés az elméletinek 96,2%-a. 6
