171662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív apovinkaminol származékok és savaddíciós sóik előállítására
7 171662 8 nátot, majd 20—25 °C hőmérsékleten, keverés közben 1 g (0,0045 mól) laurinsavkloridot adagolunk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet körülbelül 2 órán át keverjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakció lejátszódása után 20 ml 2%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, melyet 10 perc keverés után választótölcsérben szétválni hagyunk. A terméket tartalmazó metilénkloridos fázist elválasztjuk és a lúgos-vizes fázist újabb 10 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázisokat egyesítjük, káliumkarbonáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A beparlási maradékot 10 ml benzolban oldjuk és ötvenszeres mennyiségű III. aktivitású alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként benzolt alkalmazunk, és 20 ml-es eluátumfrakciókat fogunk fel. A ( — )-laurinsav-apovinkaminol-észter tartalmú frakciókat vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk. A terméket az 5—13 eluátumfrakciók tartalmazzák, melyeket egyesítünk, majd csökkentett nyomáson szárazra párolunk. 1,29 g (— )-laurinsav-apovinkaminol-észtert kapunk, melyet az 1. példában leírt módszerrel tartarátsóvá alakítunk. Kitermelés: 1,34 g (64,4%) (— )-laurinsav-apovinkaminol-észter-tartarát. Op.: 78—82 °C. [oe&° = 39,2° (c = 1, piridinben). Rf = 0,77 (adszorbens réteg: alumíniumoxid, futtatóelegy: benzol-acetonitril = 10: 1). Infravörös színkép: 3100, 3000 cm-1 (vCH aromás), 3000, 2800 cm"1 (vCH 2 , CH 3 ), 1740cm-1 (vC=O), 1650 cm-1 (vC=C), 1220cm-1 (vCOC), 728cm-1 (yCH). Elemanalízis a C36 Hj 2 N 2 0 8 összegképlet alapján: C H N O számított %: 67,4, 8,1, 4,4, 20,0; talált %: 67,3, 8,0, 4,3, — . 4. példa ( — )-Propionsav-apovinkaminol-észter-foszfát 0,37 g (0,001 mól) (— )-propionsav-apovinkaminol-észtert 2 ml acetonban oldunk. Az oldat pH értékét 1 ml tömény foszforsav és 1 ml aceton elegyével 4—5-re állítjuk be. A kristályos oldatot 12 órán át 0 és 2 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált foszfátsót szűrjük, 1 ml hűtött acetonnal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 0,23 g (48%) (— )-propionsav-apovinkaminol-észter-foszfát. Op.: 211—214 °C. [aß0 =-74,1° (c =0,21, metanolban). Rf = 0,70 (adszorbens réteg: kovasavgél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanol =8:2: 1). 5. példa (— )-Propionsav-apovinkaminol-észter-tartarát tartalmú tabletta 5 (— )-Propionsav-apovinkaminol-észter-tartarát 5 mg zselatin 3 mg magnézium-sztearát 2 mg talkum 5 mg 10 burgonyakeményítő 40 mg tejcukor 95 mg A hatóanyagot a burgonyakeményítő 3/4 részével és a tejcukorral összekeverjük. Az így kapott homogén ke-15 véreket a zselatin vizes oldatával összegyúrjuk, granuláljuk, és szárítjuk. A kapott szárított granulátumokhoz hozzáadjuk a talkumot, a burgonyakeményítő fennmaradó 1/4 részét, valamint a magnézium-sztearátot, és a kapott keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az 20 adagolás megkönnyítésére a tablettát osztó rovátkával látjuk el. 6. példa 25 (— )-Kaprilsav-apovinkaminol-észter-tartarát tartalmú tabletta Az 5. példában leírt módon járunk el, azzal a különb-30 seggel, hogy hatóanyagként propionsav észter helyett (— )-kaprilsav-apovinkaminol-észter-tartarátot alkalmazunk. 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű új, optikailag aktív apovinkaminol-származékok és savaddíciós sóik előállítására — e képletben R 3—12 szénatomos alkilkar-40 bonil-csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív apovinkaminolt, valamely 3—12 szénatomos alkán-karbonsavval, vagy e savak reakcióképes származékával, adott esetben katalitikus mennyiségű sav vagy karboxil-csoport aktivátor és/vagy vízelvonószer jelen-45 létében acilezünk és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reakcióképes 3—12 szénatomos alkán-karbonsav-származékként a megfelelő sav-50 anhidridet vagy savhalogenidet alkalmazzuk. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezést szerves oldószer, célszerűen klórozott szénhidrogén, vagy alifás keton jelenlétében végezzük. 55 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezést — 20 C C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen 20—60 °C hőmérsékleten végezzük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-60 ja ( — )-propionsav-apovinkaminol-észter vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a ( — ^apovinkaminolt propionsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 65 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-4
