171660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizinek, sztereoizomerjeik és sóik előállítására
7 171660 8 például úgy valósítjuk meg, hogy a racém vagy optikailag aktív cisz és transz karbonsav izomer keverékét valamilyen alkalmas szerves oldószerben, mint amilyen a dimetilformamid, forrón oldjuk, az oldatból lehűléskor kiválik az alacsonyabb olvadáspontú transz karbonsav; a szerves oldószeres szűrlethez vizet adunk, mire a magasabb olvadáspontú cisz karbonsav válik ki. Az (I) általános képletű karbonsavvá — mely képletben Rj jelentése hidroxil-csoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, X jelentése az R2 szubsztituenshez képest cisz- és transz-helyzetű hidrogénatom — történő hidrolízist önmagában ismert módon végezzük, például egy szervetlen bázis, előnyösen egy alkálifémhidroxid, mint amilyen a nátriumhidroxid, jelenlétében egy oldószerben, előnyösen egy alifás alkoholban, mint amilyen az etanol, célszerűen az alkalmazott bázis forrási hőmérsékletén. A fenti módon szétválasztott racém vagy optikailag aktív cisz és transz konfigurációjú karbonsavakat ezután külön-külön önmagában ismert módon tetszés szerinti észterré alakíthatjuk. Az észterezést például úgy hajthatjuk végre, hogy a megfelelő racém vagy optikailag aktív cisz- illetve transz-konfigurációjú (1) általános képletű karbonsavat — mely képletben Rj jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése az R2 szubsztituenshez képest cisz- illetve transz-helyzetű hidrogénatom — valamely alkalmas halogénezőszerrel a megfelelő karbonsavhalogeniddé alakítjuk, és az így előállított új racém vagy optikailag aktív cisz illetve transz (I) általános képletű karbonsavhalogenideket — mely képletben Rx jelentése halogénatom, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése az R2 szubsztituenshez képest cisz-, illetve transz-helyzetű hidrogénatom — bármely megfelelő 1—8 szénatomos alkanollal reagáltathatjuk, és így tetszés szerinti racém vagy optikailag aktív cisz illetve transz (I) általános képletű karbonsavésztereket — mely képletben R! jelentése 1—8 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése az R2 szubsztituenshez képest cisz- illetve transz-helyzetű hidrogénatom — állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárás oltalmi köre az új racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű cisz és/vagy transz karbonsavak — mely képletben Rj jelentése hidroxil-csoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése az R2 szubsztituenshez képest ciszés/vagy transz-helyzetű hidrogénatom — előállítására is kiterjed. Az (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív cisz illetve transz konfigurációjú karbonsavhalogenideket — mely képletben R! jelentése halogénatom, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése az R2 szubsztituenshez képest cisz-, illetve transz-helyzetű hidrogénatom — úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő racém vagy optikailag aktív cisz- illetve transzkonfigurációjú (1) általános képletű karbonsavakat — mely képletben Rx jelentése hidroxil-csoport, R 2 jelentése alkil-csoport és X jelentése az R2 szubsztituenshez képest cisz- illetve transz-helyzetű hidrogénatom — önmagában ismert módon valamely halogénezőszerrel reagáltatjuk. Halogénezőszerként előnyösen klórozószereket használunk. Ilyen klórozószerek lehetnek például a tionilklorid, foszforoxiklorid, foszfortioklorid, foszforpentaklorid stb., előnyösen azonban tionilkloridot alkalmazunk. A halogénezést valamely iners szerves oldószerben is végrehajthatjuk, azonban dolgozha-5 tunk oldószer alkalmazása nélkül is. A halogénezési reakciót valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében is elvégezhetjük, azonban a reakció bázis jelenléte nélkül is jó eredménnyel vezethető le. A halogénezési reakciót célszerűen alacsonyabb hőmérsékle-10 ten, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleti értéken végezzük. A reakcióidő a reakció szempontjából nem döntően befolyásoló tényező, előnyösen 20 perc és 2 óra közötti időtartam. A keletkezett racém vagy optikailag aktív (1) általános képletű cisz- illetve transz-konfigurációjú 15 karbonsavhalogenideket — mely képletben Rx jelentése halogénatom, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése az R2 szubsztituenshez képest cisz-, illetve transz-helyzetű hidrogénatom — további tisztítás nélkül, nyerstermék formájában használhatjuk fel 20 a következő reakciólépéshez. Eljárhatunk oly módon is, hogy a kapott savhalogenidet a reakcióelegytől történő elkülönítés nélkül magában a reakcióelegyben reagáltatjuk tovább. 25 Az (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív cisz- illetve transz-konfigurációjú karbonsavhalogenideket — mely képletben Rj, R2 és X jelentése a fent megadottakkal egyező — valamely tetszés szerinti 1—8 szénatomos alkanollal célszerűen 0 °C körüli hőmérsék-30 leti értéken, előnyösen 30 perc és 2 óra közötti ideig reagáltatjuk. Valamely racém vagy optikailag aktív cisz-, illetve transz-konfigurációjú (I) általános képletű karbonsavat 35 — mely képletben R! jelentése hidroxi-csoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése az R2 szubsztituenshez képest cisz-, illetve transz-helyzetű hidrogénatom — úgy is észterezhetünk, hogy a megfelelő savat vagy egy sóját, adott esetben egy bázis jelen-40 létében valamely alkilezőszerrel kezeljük. Az (I) általános képletű karbonsav sójaként előnyösen az alkálifémsók jöhetnek számításba, mint amilyen a nátriumsó, káliumsó stb. Alkilezőszerként célszerűen valamely alkilhalogenidet, előnyösen alkilbromidot, különösen pe-45 dig alkiljodidot alkalmazunk. Az alkilhalogenidekben levő alkil-csoport 1—8 szénatomos egyenes vagy elágazó csoport, előnyösen primer vagy szekunder alkil-csoport, mint amilyen a metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, n-pentil-, i-pentil-, n-hexil, 50 i-hexil-csoport. Előnyös alkilezőszerek például a metiljodid, metilbromid, etiljodid, etilbromid, i-propiljodid, i-propilbromid, szek-butiljodid, szek-butilbromid stb. Az alkilezést valamely dipoláros aprotikus oldószerben, mint amilyen a hexametil-foszforsavamid vagy a dime-55 tilformamid végezzük el. A reakciót, különösen, ha kiindulási anyagként valamely (I) általános képletű karbonsavat — mely képletben R! jelentése hidroxil-csoport, R2 és X jelentése a fenti — alkalmazunk, célszerűen egy szervetlen bázis, mint amilyen a káliumhidroxid, 60 nátriumhidroxid vizes oldata, a nátriumhidrid, a káliumkarbonát stb., jelenlétében hajtjuk végre; különösen kedvező szervetlen bázis ebből a szempontból a káliumkarbonát. Az alkilezést végrehajthatjuk úgy, hogy a karbonsavból előbb egy szervetlen bázissal, pél-65 dául a fentiekben említettek bármelyikével sót képezünk, 4
