171572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin, leurozidin és leurozidin és leurokrisztin származékainak előállítására

17 171572 I. Táblázat folytatása 18 Vegyület Tumor Dózis mg/kg. x nap 4-Dezacetil-vinblasztin-3-karboxamid-szulfát 4-Dezacetil-vinblasztin--3-N-etil-karboxamid •szulfát 4-Dezacetil-vinblasztin--3-N-benzil-karboxantid-szulfát GLS ROS GLS ROS ROS 0,15-1,0x10 0,15-0,4x10 0,2x7 0,2-0,4 x 7 0,3 x 10 79-100 49-100 90 53-100 100 Vmblasztin-3-N-metil-karboxamid-szulfát GLS ROS 0,1-0,25 0,1-0,3 x x8 10 38-100 57-100 4-Dezacetil-vinblasztin-3--karboxhidrazid ROS GLS 0,1-0,3 x 0,2-0,4 x 8-10 10 49-100 73-100 4-Dezacetü-vinblasztin-3-N-[2-hidroxi-etil]-karboxamid-szulfát ROS 0,05-0,4: xlO 100 4-Dezacetil-vinblasztin-3-N,N -dimetil-karboxami d-szulfát ROS 0,4 x ,0 53 4-Dezacetil-leurozidin-3--karboxamid-szulfát ROS 5x10 32 4-Dezacetil-vinblasztin-3-N-ciano-metü-karboxamid-szulfát ROS 0,3 x 10 85 Az I általános képletű vegyületek, hasonlóan 35 mint a leurokrisztin és a vinblasztin, egérre toxikusak olyan dózis fölött, mely az átültetett tumor 100%-os gátlását eredményezi. Továbbá, olyan okok miatt, melyek még nem egészen érthetők, minden gyógyszer, beleértve a kontroll gyógysze- 40 reket is, a vinblasztinhoz hasonlóan egy adott tesztben toxicitást mutatnak olyan dózisban, ahol pedig általában tumorgátlóak, toxicitás nélkül. Ezért az I táblázatban feltüntetett adatok olyan típuskísérletek eredményei, ahol a kontroll gyógy- 45 szerek a várt eredményt adták, tehát az eredmények nem az összes kísérletek átlagai. Az I általános képletű vegyületek más átültetett tumorral szemben is aktívak. így például Mecca limfoszarkómával szemben, parenteráUs injekcióval 50 a vinblasztin-(C-3)-N-metil-karboxamid-szulfát 0,25 mg/kg dózisban 9 napon át adagolva 54%-os növekedési gátlást, és a vinblasztin-(C-3)-amid 28%-os gátlást mutat. Azonos dózisban a vinblasztin maga, teljesen inaktív. 55 További vizsgálatokban a CA 755 mirigyrákkal szemben a 4-dezacetil-vinblasztin-3-karboxamid-szulfát 67%-os tumornövekedési gátlást ad, a 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-metil-karboxamid-szulfát 61%-os gátlást, és a vinblasztin-3-karboxamid-szulfát 49%-os 60 gátlást fejt ki 0,25 mg/kg dózisban 8 napon át adagolva, és 72%-os gátlást 0,3 mg/kg dózisban. Ebben a kísérletben a vinblasztin 31%-os gátlást, míg a leurokrisztin hasonlóan alacsony, 0,2 mg/kg dózisban kiváló hatékonysággal, 79%-os gátlást ad. W Az L5178 Y limfocitás leukémiával szemben a vinblasztin-3-karboxamid-szulfát 0,25 mg/kg dózisszinten 10 napon át adagolva, egy kísérletben 5 egér közül 3 korlátlanul túlélte, míg a kontroll egerekkel szemben a másik 2 fertőzött egérnél is 26%-os élettartam-meghosszabbítást értünk el. Hasonló kísérletben a vinblasztin 36%-os meghosszabbítást adott korlátlan túlélés nélkül, és ezért csak minimális hatásossági értékelést ért el. Mint az várható volt, az amidok és a hidrazidok tumorgátló spektrumukban különböznek a vinblasztintól a leurokrisztintől és a leurozintöl, valamint a vinblasztin 4-N,N-dialkil-glicil-észterétől, azonos módon ezen vegyületek tumorgátló spektruma egymáshoz képest is különbözik, némelyik bizonyos tumorokkal, vagy tumorok csoportjával szemben sokkal hatásosabbak, míg másokkal szemben kevésbé Amidok és hidrazidok daganatgátló szerként való felhasználásában a vegyületeket parenterálisan, vagy orálisan adagolhatjuk. Orális dózishoz, megfelelő mennyiségű I általános képletű bázisok, kivéve azokat, melyekben R jelentése hidrazino- vagy azidocsoport, gyógyászatiéig elfogadható, nem toxikus savakkal képezett sóit keményítővel vagy más vivőanyaggal összekeverjük és egymásba dugható zselatinkapszulába tesszük, melyek mindegyike 7,5-50 mg aktív alkotórészt tartalmaz. Hasonló módon a daganatgátló sók keményítővel, kötőanyaggal és csúsztatóany*ggal keverhetők. A keverék ezután 7,5-50 mg hatóanyagot tartalmazó tab-9