171564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-fenilglicin sztereoszelektív előállítására

3 171564 4 optikailag inaktív bt-amino-a-fenil-acetonitrilt optikailag aktív borkősavval reagáltatják mintegy 1 :1 mólarányban 2—8 szénatomos alkánkarbonsavak jelenlétében, és így 80-90% körüli kitermeléssel kapják a D-2-aminofenil-aceto-nitril-L-hernitartarátot. Az elért kitermelések azt mutatják, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között nemcsak a racém 2-aminofenil-acetonitrilben levő D-izomerből keletkezik a kívánt diasztereomer só, hanem a racém 2-áminofenil-acetonitril másik komponense, az L-izomer is reacemizálódik, és így végül az 1 :1 D-L aránynak megfelelőnél jóval nagyobb D-izomer mennyiseget nyerhetnek ki. Ez igen előnyös gazdaságossági tényező, hiszen az eljárás szempontjából „értéktelen" L-izomert is felhasználhatóvá teszi. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az idézett holland szabadalmi bejelentés szerinti eljárásban elérhető rácemizálódást technológiailag kedvezőbb, tömény szerves savat nem igényelő reakciókörülmények között is megvalósíthatjuk. Azt találtuk, hogy ha DL-2-aminofenil-acetonitrilt toluolos oldata formájában mólonként 0,85-1,15 mól mennyiségű L-borkősav acetonos és metanolos oldatával viszünk reakcióba, amikor is a reakcióelegy 1 mól L-borkősavra 0,1-1,0 mól vizet is tartalmaz, akkor a bevitt racém 2-aminofenil-acetonitril mintegy 80%-ának megfelelő mennyiségű D-2-aminofenil-acetonitril-L-hemitartarátot kapunk. A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a vékonyrétegkromatográfiásan egységes DL-2-aminofenil-acetonitrilt tartalmazó reakcióelegyet —amelyben előnyösen benzaldehidből kiindulva, kétfázisú, vizes-toluolos közegben mintegy 96%-os kitermeléssel állítottuk elő a DL-2-aminofenil-acetonitrilt - fázisokra választjuk szét, és a DL-2-aminofenil-acetonitrilt tartalmazó toluolos fázishoz annak tisztítása nélkül a DL-2-aminofenil-acetonitril 1 móljára számítva mintegy 0,85-1,15 mól mennyiségű, vizet tartalmazó metanolban és acetonban oldott L-borkősavat adunk. Ekkor az oldatból a bevitt DL-2-aminofenil-acetonitrilre számítva mintegy 80%-os kitermeléssel kiválik a D-2-aminofenil-acetonitril-L-hemitartarát. Ezt szűréssel különítjük el az oldatban maradt mintegy 20% racém vegyülettől. A kapott D-2-aminofenil-acetonitril-L-hemitartarátból sósavas hidrolízissel 95%-os kitermeléssel D-2-fenilglicin-hidroklorid kapható, amelyből 86%-os kitermeléssel D-2-fenilglicin állítható elő. Egy mól D-2*minofenil-acetonitril-L-hemitartarátra számítva a reakcióelegyben 0,1-1,0 mól vizet kell alkalmaznunk (előnyösen 0,33 mólt). A DL-2-amtaofenU-acetonitrilt tartalmazó toluolos oldatot a rezolválás előtt hasznos 38-45 C°-ra melegíteni és a rezolváló szerrel történt elegyítés után az elegy hőmérsékletét is ezek között a hőfok értékek között kell tartani. A heterogén reakcióra való tekintettel igen fontos a jó keverés. A D-2-aminofenil-acetonitril-L-hemitartarátot laboratóriumban szűréssel, ipari körülmények között szűrőcentrifugálással lehet elkülöníteni. A vegyület hidrolízisét savakkal, előnyösen sósavval végezhetjük. Megfelelő körülmények között a D-2-fenilglicin-hidroklorid kristályosan kiválik, és így jól elválasztható az oldatban maradó L-borkősavtól. A D-2-fenilglicin a sósavas só vizes oldatából ammóniumhidroxiddal felszabaditható, a vizes oldatot kívánt esetben aktív szénnel deríthetjük. A E)-2-arninofenil-acetonitril-L-hemitartarát el-5 kűlönítése után a kapott anyalúgból egyszerű vizes extrahálással eltávolítható a poláros oldószer és a borkősav, így a visszamaradt toluolt a DL-2-aminofenil-acetonitril gyártáshoz apoláros oldószerként ismét használhatjuk. (Ismételt felhasználás előtt 10 szükség szerint aktívszénnel deríthetjük, illetve friss apoláros oldószerrel kiegészíthetjük.) Amennyiben az anyalúgot a DL-2-aminofenil-acetonitril gyártáshoz apoláros oldószerré tisztítva nem kívánjuk felhasználni, akkor úgy is hasznosíthatjuk, hogy só-15 savas e:itrakció, majd elválasztás után DL-2-fenÜ-glicint állíthatunk elő belőle. A találmány szerinti eljárás fontos előnye, hogy alkalmazásával a DL-2-aminofenil-acetonitrilből és a L-borkősavból vizet is tartalmazó toluol-metanol-20 -aceton oldószerelegyben egylépésben lejátszódó sztereoszelektív reakcióban az elméleti 50% helyett 80% körüli kitermeléssel különíthetünk el D-2-aminofenil-acetonitril-L-hemitartarátot, és ugyanebben a reakciólépésben az elméletileg várt gazdaságilag 25 értéktelen L-izomer helyett 20% körüli mennyiségben DL-2-aminofenil-acetonitril-L-hemitartarátot tartalmazó oldatot kapunk. A rezolválás körülményei úgy vannak megválasztva, hogy a DL-2-aminofenil-acetonitrilt -amely különben rendkívül 30 bomlékony vegyület- nem szükséges kipreparálni, hanem jól tárolható és kezelhető oldat formájában használhatjuk fel. A D-2-aminofenil-aoetonitril-L-hemitartarát 95%-os kitermeléssel átalakítható D-2-fenilgUcin-hidrokloriddá, illetve 80% feletti ki-35 termeléssel átalakítható nagy optikai tisztaságú D-2-fenilglicinné. A racém vegyületet tartalmazó anyalúg tetszés szerint vagy visszavezethető a DL-2-aminofenil-acetonitril gyártásához - ekkor 100% körüli kitermelés érhető el a bemért benz-40 aldehidre számolva- vagy egyszerű módon DL-2--fenilglicinné alakítható. A gazdaságos nagyipari megvalósítás szempontjából különösen előnyös, hogy az egyes eljárás-lépések technológiailag rendkívül egyszerűek, a kapott 45 termékek stabilak, optikai tisztaságuk igen magas és ezáltal a körülményes és anyagveszteséggel járó tisztítási műveletek kiiktathatók. Az eljárás pontos kimunkáltságára jellemző, hogy a leírásban 0,5 mólos méretben megadott eljárást 10 000-szeres 50 nagyításban is azonos hozamokkal sikerült megvalósítani. Eljárásunkat az alábbi példával illusztráljuk anélkül, hogy az oltalmi kört erre a példára korlátoznánk. 55 Példa 250 ml 25%-os ammóniumhidroxid-oldatban feloldunk 20-25 C°on 55 g (1,03 mól) ammóniumkloridot és 25 g (0,51 mól) nátriumcianidot. Hozzá-60 adunk 280 ml toluolt és 53 g (0,5 mól) benzaldehidet, majd 5 órán át 25 C°-on keverjük. Ezután a két fázist elválasztjuk, a vizes fázist 60 ml toluollal összekeverjük, majd elválasztjuk a fázisokat. Az egyesített toluolos fázisokat 50 ml telített nátrium-65 hidrogénszulfit-oldattal ammóniamentesre mossuk. 2