171562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-helyettesített új nitroimidazolok előállítására
5 171562 6 A IV általános képletű vegyület valamely salétromsavas addíciós sójának savas kezelését előnyösen magasabb hőmérsékleten, célszerűen 40 és 100 C° közötti hőmérsékleten, például 60 és 80 C° között hajtjuk végre. A kívánt terméket önmagukban ismert módszerek alkalmazásával különíthetjük el, például oly módon, hogy a reakciókeveréket jégre vagy jeges vízbe öntjük. A találmány szerinti eljárás c) változata szerint az új vegyületek egy részét oly módon állítjuk elő, hogy valamely V általános képletű vegyületet, melyben Rx, R2 , és R 3 jelentése a fenti, egy alkilizocianáttal reagáltatunk. A reakciót a szokásos módon hajthatjuk végre. Előnyösen ugyanolyan körülmények között dolgozunk, mint amilyeneket a II általános képletű vegyületek III általános képletű vegyületekkel végrehajtott reakciója kapcsán ismertettünk. Az eljárás bármely változata szerint kapott vegyületekbe a végtermékek meghatározásának keretei között helyettesítőket vihetünk be, azokban helyettesítőket alakíthatunk át, vagy azokból helyettesítőket hasíthatunk le. Az olyan kapott vegyületekben, melyekben X tiokarbonilcsoportot jelent, X a szokásos módon karbonilcsoporttá alakítható át, különösen az önmagukban ismert hidrolízises módszerekkel, például oly módon, hogy a kapott tioxo-vegyületeket valamilyen lúgos szerrel, így alkáli-hidroxiddal, oxidálószer, például hidrogén-peroxid jelenlétében kezeljük. A reakciót erős sav, például ásványi sav, így például tömény kénsav jelenlétében, alkalmas oldószerben is végrehajthatjuk. Az R2 helyettesítőként nitrocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek a megfelelő 4-nitro-imidazolokká, tehát olyan I általános képletű vegyületekké rendezhetők át, amelyek Rí szubsztituensként nitrocsoportot tartalmaznak. Az ilyen átrendeződés például alkáli-jodid-felesleg, különösen káliumjodid-felesleg hatására következik be, inert oldószer, előnyösen poláros funkciós csoportokat tartalmazó oldószer, így dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril- vagy hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében. Az R2 helyettesítőként nitrocsoportot tartalmazó vegyületek átrendeződése Rt helyén nitrocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekké végbemehet olyan R3J általános képletű jodid hatására is, amely az I általános képletű vegyület R3 szubsztituensének felel meg, így például metil-jodid hatására R3 helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek esetében. Ennél az átrendeződésnél az imidazolgyűrű helyettesítetlen nitrogénatomja kvaternerizálódik. Ezt követően a kvaterner sót pirolizáljuk. Ezt az átrendezést ugyancsak például inert oldószer, előnyösen a fent már ismertetettek valamelyike jelenlétében hajtjuk végre. Az utólagos átalakításokat egyenként vagy kombinálva és tetszőleges sorrendben hajthatjuk végre. Az egyes műveleteknél gondot kell fordítanunk arra, hogy a reakció más funkciós csoportokat ne érintsen. A találmány tárgyához tartoznak az eljárás azon foganatosítási módja is, amelyeknél valamelyik kiindulási anyagot a reakció körülményei között hozzuk létre, vagy amelyeknél valamelyik kiindulási 5 anyagot, vagy a reakció egyik összetevőjét adott esetben sója és/vagy racemátja vagy optikai antipódja alakjában alkalmazzuk. Az említett reakciókat a szokásos módon, hígítószerek, kondenzalószerek és/vagy katalizátorok je-10 lenlétében vagy távollétében, alacsonyabb, közönséges vagy magasabb hőmérsékleten, adott esetben zárt készülékben hajtjuk végre. Olyan esetekben, amikor az célszerű, nagy hígítások alkalmazásával dolgozunk (a hígítás elve). 15 A kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel előállíthatók. A találmány szerinti eljárás a) változatában a reakcióhoz felhasznált III általános képletű kiindu-20 lási vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy imidazolidin-2-on-t valamely Rs -X-Z általános képletű vegyülettel, amelyben az R5 , X és Z jelentése a fenti, reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás b) változatában a 25 reakcióban alkalmazott IV általános képletű kiindulási vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű, kicserélhető Z-csoportot tartalmazó alkalmas imidazol-származékot az eljárás első vátozatában ismertetett mód-30 szer szerint valamely III általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk. A találmány szerinti eljárásban közbenső termékekként keletkező vagy ilyenekként, illetve kiindulási anyagokként felhasználható és itt leírt nitro-35 -imidazolok értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen hatásosak baktériumok, elsősorban Gram-negatív kórokozók, protozoonok és férgek, így például Trichomonas-félék, Schistosoma-40 -félék, Coccidium-félék és, az állatkísérletek tanúbizonysága szerint mindenekelőtt az amőbák ellen, így például Entamoeba histolytica-val mesterségesen fertőzött májú egészséges hörcsögökön végzett kísérletek szerint 10-100mg/kg p.o. dózisban. Az új 45 imidazolok ezért cülönösen az amőbafélék, Schistosoma-félék, Trichomonas-félék és baktériumok ellen hatékony szerekként alkalmazhatók. Az alkalmazott eljárási körülményektől és a 50 választott kiindulási anyagoktól függően, a végtermékeket szabad alakjukban vagy az ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozó módon, savakkal alkotott addíciós sóik alakjában kapjuk meg. így kaphatunk például bázisos, semleges vagy kevert 55 sókat, sőt, adott esetben ezek hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátjait is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek savakkal alkotott addíciós sói önmagukban ismert módszerekkel, például bázisos szerekkel, így alkáliák-60 kai vagy ioncserélő gyantákkal alakíthatók át a szabad vegyületekké. A kapott szabad bázisok viszont szerves vagy szervetlen savakkal sókat alkothatnak. A savakkal alkojott addíciós sók előállításához különösen a gyógyászatilag elfogadható sók 65 képzéséhez alkalmas savakat használjuk. Ilyen sa-3
