171562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-helyettesített új nitroimidazolok előállítására

21 171562 22 b) A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 17,4g etilén-karbamidhoz rázás közben hozzáadunk 36 g piperidino-szulfonil-kloridot (Fp. = 130C°/11 mmHg.o.) és a reakciókeveréket nitrogén-légkörben 3 órán át 100 C° hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a gumiszerű reakcióterméket 1 :1 arányú metüalkohol-izopropilalkohol-oldószereleggyel kezeljük. Az l-piperidinoszulfonil-2-oxo-tetrahidro-imidazolt szemcsés termék alakjában kapjuk, amely a metil-alkoholból végrehajtott átkristályosítás után 201 C°-on olvad. 23. példa a) 8g l-(metil-szulfonil)-2-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-imidazol 30 ml vízmentesített dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk 2,2 g 50%-os nátrium-hidrid-ásványolaj-szuszpenziót, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ehhez a reakciókeverékhez hozzáadunk 20 ml vízmentesített dimetil-formamidban oldott 9,2 g l-metil-2-metilszulfonil-5-nitro-imidazolt, és a rendszert további 3 órán át keverjük. Most vákuumban eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot lehűtéskor kristályos csapadék válik ki, amelyet szűrünk és metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítunk. Ily módon az l-(metil-szulfonil)-2-oxo-3-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-4-metil-tetrahidro-imidazolt kap juk, amely 199-200 C°-on olvad. b) A kiindulási vegyületként alkalmazott 1-(metil - sz ulfo n il)-2-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-imidazolt a következőképpen állítjuk elő: 10 g 4-metil-2-imidazolidinon és 11,5 g metil-szulfonil-klorid keverékét 3 órán át és keverés közben 120 C° hőmérsékleten melegítjük. Közben, a képződő sósavgáz eltávolítására a rendszeren nitrogéngázáramot vezetünk keresztül. A reakciókeverék lehűtése után ahhoz vizet adunk, és a rendszert vízfürdőn kristályos por keletkezéséig melegítjük. A kivált terméket szűrjük, majd kloroformos oldatban szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A 97 :3 arányú kloroform-metilalkohololdószereleggyel eluált frakció tartalmazza az l-(metil-szulfonil)-2-oxo-4--metil-2,3,4,5-tetrahidro-imidazolt, amely a metiléndiklorid-hexán-elegyből végrehajtott átkristályosítás után 129-130 C°-on olvad. 24. példa 8,2 g l-(metil-szulfonil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-imidazol 60 ml dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk 2,4 g 50%-os nátrium-hidrid-ásványolaj-szuszpenziót. A keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 20 ml dimetil-formamidban oldott 12,45 g 1 -(/3-metoxi-etil)-2--metilszulfonil-5-nitro-imidazolt adunk hozzá, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 4 1/2 órán át keverjük. Ezt követően a dimetil-formamidot gőzfürdőn vákuumban elpároljuk, és a maradékot 30 g aprított jéggel kristályok kiválásáig kezeljük. A kristályos maradékot szűrjük, majd aceton-metilal-5 kohol-éter-oldószerelegyből átkristályosítva, a „C" képletű, 126-127 C°-on olvadó l<metil-szulfonil> -2 -o xo -3-{l -(ß-metoxi-etil)-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazolt kapjuk. 10 A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: a) (ß-metoxi-etil)-amino-acetaldehid-dietil-acetál előállítása 15 170 ml 65%-os vizes /3-metoxi-etil-aminoldat és 90 g bróm-acetaldehid-dietil-acetál keverékét acélcsőben 16 órán át 120C°-on hevítjük. A reakciókeveréket ezután hűtés közben 75 g kálium-hidr-20 oxiddal kezeljük, szűrjük, majd a szűrletet vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. A szárított anyagot 115-120 C°/12 mm-nél)-on desztillálva kapjuk a (j3-metoxi-etil)-amino-acetaldehid-dietil-acetált. 25 b) l-(/3-metoxi-etii)-2-rnerkapto-imidazol előállítása 9,55 g (j3-metoxi-etü)-amino-acetaldehid-dietil-acetál 50 ml vízmentes etil-alkoholban készített olda-30 tát egymás után 6g kálium-tiocianáttal, majd 27,5 ml 2 N sósavoldattal kezeljük, majd a reakciókeveréket 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával főzzük. Az oldószert ezután vákuumban, gőzfürdőn eltávolítjuk, és a maradékot acetonnal kivo-35 natoljuk. Az acetonos kivonatot kis térfogatra pároljuk be, majd éterrel kezeljük. A kapott maradékot aceton-éter-elegyből átkristályosítva a 92-95 C°-on olvadó l-()3-metoxi-etil)-2-merkapto-imidazolt kapjuk. 40 c) 1 -(0-metoxi-etil)-2-metilmerkapto-5 --nitro-imidazol előállítása 15,8 g 1 -(|3-metoxi-etil)-2-merkapto-imidazol 45 90 ml metil-alkoholban készült és hűtött oldatához egyszerre, keverés és hűtés közben hozzáadunk 110ml ION nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott keverékhez egy óra leforgása alatt cseppenként 6,6 ml metil-jodidot. A reakciókeveréket most 50 10 C°-on további 2 órán át keverjük, a metil-alkoholt vákuumban 50 C°-on eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, majd metil-kloriddal kivonatoljuk, szárítjuk, végül szárazra pároljuk. 55 Az így kapott 15,3 g mennyiségű vegyülethez nitrogén-légkörben cseppenként 82 ml tömény salétromsavat adunk. E reakciókeveréket lassan, keverés közben melegítjük, és 40 percig 100 C° hőmérsékleten tartjuk. Szobahőmérsékletre történt le-60 hűlés után a maradékot 50 g aprított jégre öntjük, 50%<>s nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd metilén-dikloriddal kivonatoljuk, és szárazra pároljuk. A maradékot hexánból lassan átkristályosítva kapjuk meg a célvegyületet, amely 65 44-45 C°-on olvad. 11