171558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-oxadiazol-származékok és sóik előállítására
7 171558 8 Az (I) általános képlett! új oxadiazol-származékokat és azok gyógyászatilag alkamazható sóit önmagában ismert módon gyógyászati készítményekké (például az emésztő szervrendszerbe juttatható vagy parenterálisan adagolható készít- 5 menyekké) alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények a humán gyógyászatban általánosan alkalmazott, szilárd vagy folyékony gyógyszerformák, például tabletták, drazsék, zselatin-kapszulák, kapszulák, granulátumok, 10 kúpok, injektálható készítmények, szirupok és aeroszolok lehetnek. E készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a felsorolt gyógyászati készítmények előállításához átalánosan felhasznált segédanyagok- is kai, így talkummal, gumiarabicummal, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokkal, állati vagy növényi zsiradékokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, nedvesítőszerekkel, diszpergálószerek- 20 kel, emulgeálószerekkel és/vagy konzerválószerekkel keverhetjük össze. Azokat a (III) általános képletű reagenseket, amelyekben B merkapto-csoportot jelent és R' je- 25 lentése (XX) általános képletű csoport (ahol n értéke 1 vagy 2 és R', 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent) a megfelelő (XXI) általános képletű savak -ahol n értéke a fenti-, és R^-OH általános képletű alkoholok - ahol R'j jelentése a 30 fenti- reakciójával állíthatjuk elő. Ezt a reakciót a példákban részletesebben ismertetjük. Ezzel a reakcióval állíthatjuk elő az N-(2-merkapto-propionü)-glicin-etilésztert, amely az (I) általános képletű vegyületek előállításának értékes kiindulási anyaga. 35 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3-[(3-Fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil-tio]-propionsav-etilészter előállítása 40 45 75 ml abszolút etanolhoz 2,3 g fémnátriumot adunk. A reakció lezajlása után az elegybe 13,4 g 3-merkapto-propionsav-etilészter 75 ml abszolút etanollal készített oldatát és 19,45 g 5-klórmetil-3-fe- 50 nil-l,2,4-oxadiazol 75 ml abszolút etanollal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az etanolt eltávolítjuk. Olajos anyagként 27,4 g 3-[(3-fenil-l,2,4-oxa- 55 diazol-5-il)-metil-tio]-propionsav-etilésztert kapunk, fp.: 182-184 C°/l Hgmm. Elemzés (M = 292,3): számított: talált: a Ci4Hj6 N 2 0 3 S képlet alapján 60 C =57,51%, N = 9,58%, C =58,98%, N = 10,71%, H = 5,51%, S = 10,96%, H= 5,41%, S =11,89%; 2. példa 3-[(3-Fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil-propionsav előállítása 14 g, az 1. példában leírt módon előállított 3 - [( 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil-tio]-propionsav-etilészter 53,2 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készített oldatát 40 ml vízhez adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist pH = 1-2 értékre savanyítjuk 2n vizes sósavoldattal, és a kivált csapadékot éterrel kivonjuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az étert lepároljuk. A kapott nyers terméket 1 :1 arányú víz-aceton-elegyből átkristályosítjuk. 110C°-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában 7,4 g 3-[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil-tio]-propionsavat kapunk. Elemzés a Ci2 H 12 N 2 Ö 3 S képlet alapján (M = 264): számított: C = 54,53%, H= 4,57%, N= 10,59%, S =12,13%, talált: C = 53,96%, H= 4,53%, . N= 10,44%, S = 12,48%. 3. példa 2-[(3-Fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metil-tio]-propionsav-etilészter előállítása 75 ml abszolút etanolhoz 2,3 g fémnátriumot adunk. A reakció lezajlása után az elegybe 13,4g tiotejsav-etilészter 40 ml abszolút etanollal készített oldatát csepegtetjük, majd lassú ütemben beadagoljuk 19,45 g 5-klórmetil-3-fenil-l,2,4-oxadiazol 75 ml abszolút etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml éterben felvesszük. Az éteres oldatot 75 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az étert lepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. Halványsárga olajként 22 g 2 - [ ( 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil-tio]-propionsav-etilésztert kapunk, fp.: 162-165 C°/0,5 Hgmm. Elemzés a Ci4 Hi 6 N 2 0 3 S képlet alapján (M = 292,36): számított: C =57,55%, H= 5,51%, N = 9,57%, S = 10,96%, talált: C =57,22%, H= 5,51%, N = 9,28%, S = 10,99%. 4. példa 2-[(3-Fenil-l,2,4-oxadiazol-5-U)-metil-tio]-propionsav előállítása 55 ml 1 n vizes nátrhimhidroxid-oldat és 40 ml víz elegyében 14,5 g, a 3. példában leírt módon előállított 2-[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil-tio]-65 -propionsav-etüésztert szuszpendálunk, és a szusz< 4
