171553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ftálazin-származékok előállítására

7 171553 8 Azoknak a vegyületeknek az átalakítása, amelyekben Q karboxilcsoportot jelent, olyan vegyületekké, amelyekben Q jelentése hidroximetilcsoport, többféle módon elvégezhető. Ha R alkucsoport, akkor a vegyületet vegyes anhidriddé alakíthatjuk, például úgy, hogy tercier amin, például trietüamin jelenlétében halogénhangyasav-észterrel, rendszerint klórhangyasav-észterrel reagáltatjuk. A vegyes anhidridet ezután redukáljuk, például nátriumbórhidriddel. Ha a ftálazin-gyűrű 4-helyzetében levő csoport hidroxil- vagy merkaptocsoport, akkor a vegyület átalakítása előtt ezt a csoportot előbb megvédhetjük, például acilezéssel, rendszerint acetilezéssel, vagy például klórhangyasav-benzilészterrel végzett kezeléssel," a 4-benziDcarboniloxi-vegyületet képezve. A védőcsoportot ezután a szokott módon, például acetilcsoport esetében hidrolizissel, vagy benziloxikarbonilcsoport esetében hidrogénezéssel lehasíthatjuk. Hasonlóképpen, ha R hidrogénatom vagy alkilcsoport, akkor a savakat a megfelelő savkloridokká alakíthatjuk, például tionilkloriddal reagáltatva, a vegyületet azután például lítiumalumínium-tri-terc-butoxi-hidriddel redukálhatjuk. Ha azokat a vegyületeket akarjuk átalakítani, amelyekben a ftálazin-gyűrű 4-helyzetében levő csoport szulfonát-csoport, mint- például a IV általános képletű vegyületben, az alkalmazott eljárás általában a vegyes anhidrid képzése és redukálása. A savak sóit úgy állítjuk elő, hogy a savakat szervetlen vagy szerves bázisokkal reagáltatjuk. Az O-acilezett származékokat úgy állítjuk elő, hogy azokat a vegyületeket, amelyekben R hidrogénatomot jelent, acilezőszerrel, például acetilkloriddal vagy ecetsavanhidriddel kezeljük. A találmány szerint előállított vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így rendszerint racém keverék alakjában vannak jelen. E racemátok rezolválását a szokott módon végezhetjük. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyhatását különböző állatfajtákban előre megállapíthatjuk. Az állatnak a gyógyszert beadjuk, és megállapított idő után mérjük a vizelettel kiválasztott nátriumionok mennyiségét (rendszerint milliekvivalens nátriumion/kg testsúlyban kifejezve). Patkányoknak a gyógyszert orálisan adtuk be 0,25% hidroxietilcellulózt tartalmazó desztillált vizes szuszpenzióban, és a vizeletben levő nátriumionok mennyiségét nem gyógyszerezett kontrollpatkányok azonos mennyiségű vizeletében levő nátriumionok mennyiségével hasonlítottuk össze. Ebben a kísérletben a 4-hidroxi-7-metil-2-(3-metiltio-fenil)-l,2-dihidro-ftálazin-1-ecetsav (vagy ennek oxo-formája, a 7-metil-2-(3-metiltio-fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-ftálazin-1-ecetsav) elősegítette a nátriumion veszteséget és az ismert 4-klór-N-(2-furümetil)-5-szulfamoilantranilsavnál jobb hatással volt a nátriumion vizelettel való kiválasztására. Néhány jellegzetes vegyület farmakológiai hatását szemléltetik az alábbi adatok: 5 milliekvivalens nátriumion/kg Példa testsúly kiválasztást szerinti okozó adag vegyület egér patkány 3. 28 14 15. 15 6 30. 38 8 38. 7 8 39. 6 5 40. 17 15 57. 66 5 71. 6 5 A vegyületeket a szokásos módon adhatjuk be, 25 például orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan. Az optimális dózisszint függ többek között a beadás módjától és a kezelt esettől, de általában napi 0,003-100, például 0,1-100 mg/kg. Az egységdózis 0,lmg-500mg 30 például 3 mg-500 mg között változhat, orális beadásra a dózisszint előnyösen napi 0,1 mg—2g, például 3 mg—2 g egy páciensnél. A beadás megkönnyítésére a vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítményekké alakítjuk, amelyek 35 a hatóanyagot orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas kötőanyagokkal kombinálva tartalmazzák. Ezek a készítmények a találmány szerinti vegyületeket előnyösen 0,1—90 súly%-ban tartalmazzák. 40 A találmány szerinti készítmények közül előnyösek az orális alkalmazásra megfelelő készítmények, amelyeket a hasonló gyógyszerkészítményeknél szokásos formákban állítunk elő. Ilyen készítmények a tabletták, kapszulák, cukorkák, 45 porok, pezsgő-granulátumok, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók. A készítmények előállításához használt kötőanyagok a gyógyszerészetben szokásos kötőanyagok. így a tabletták készítéséhez használatos tipikus kötőanyagok a dezintegráló anyagok, 50 például a kukoricakeményítő és sikosítószerek, például magnéziumsztearát. Kapszulák előállításához standard zselatinkapszulákat használhatunk, amely a hatóanyagot önmagában vagy hígítószerrel tartalmazzák. A folyékony készítmények kötőanyag-55 ként vizet vagy vizet és szacharózt tartalmazhatnak, amelyek szirupot képeznek, továbbá diszpergáló- és szuszpendálószereket, például karboximetilcellulóz-nátriumot vizes szuszpenziók, és nem toxikus olajat, például növényi olajat, így földi-60 dióolajat és szuszpendáló anyagot olajos szuszpenziók előállításánál. A találmány szerinti készítmények lehetnek rektális alkalmazásra megfelelő készítmények, ezeket a 65 szokásos formákban, például kúpok alakjában állít-4