171550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter előállítására
171550 íz minimális mennyiségű bomlott penicillint taralmaz, mely rendkívül kedvező a gyógyszerkészítnény eltarthatósága és a káros mellékhatások (alergia) szempontjából. 5 A találmány szerinti eljárással nyert termék fizikai is kémiai paraméterei azonosak az irodalomban leírt datokkal. A találmány szerinti eljárást és annak gyakorlati 10 dvitelezési módját az alábbi példaként ismertetett eírásokban mutatjuk be részletesen anélkül, hogy alálmányunkat azok korlátozzák: . példa 0,236 MldE (0,400 mól) benzil-penicillin-káiumsó, 5,6 g kálium-jodid és 170 ml (162g) dimetilformamid szuszpenziójához 38 ml (46 g) klór-metilicetátot adunk. Az elegyet kevertetés közben 0 C°-ra melegítjük és 5 óra hosszat 40°on keveretjük. Az elreagált elegyet hűtés után lassan 750 ml ideg foszfát pufferbe (pH = 7) vezetjük, 3 óra osszat 0 C°-on kevertetjük, leszívatjuk, vízzel kimosuk, majd a 154g nyersterméket feloldjuk 320 ml 5°-os izopropil-alkoholban, leszűrjük, majd lehűtjük. 1 kristályos terméket leszívatjuk, izopropil-alkohollal imossuk és szárítjuk. 0,218 MldE (92,5%) fehér kristályos 6-fenil-acetmido -2,2 -dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilfcztert kapunk, amely az alábbi minőségi jellemőkkel rendelkezik: ún:Ph.Hg.VI. szerint Z2 -nél világosabb lémhatás: 5,45 pH zárítási veszteség: 0,07% zulfáthamu:0,04% ^••+151° xtinkció 320 nm/: 0,02 llvadáspont: 108 C° [atóérték: 1464 NE/mg/100,0%/. . példa 0,236 MldE (0,400 mól) benzil-penicillin-káumsó, 5,6 g kálium-jodid, 4 g kálium-hidrogén-karonát, 170 ml (162 g) dimetil-formamid és 9 ml víz legyéhez 50 ml (60 g) klór-metil-acetátot adunk. Az legyet kevertetés közben 40C°-ra melegítjük, majd óra hosszat 40°on kevertetjük. Az első két órai evertetés után beadunk még 2g kálium-hidrogéncarbonátot. Az elreagált reakcióelegyet lehűtjük, issan bevezetjük 750 ml hideg foszfát pufferbe pH = 7). A kicsapódott nyersterméket 1 óra hosszat °-on kevertetjük, leszívatjuk, vízzel kimossuk és a 30 g 30% vizet tartalmazó nyersterméket feloldjuk 20 ml 65°-os izopropil-alkoholban, leszűrjük és az . példa szerint feldolgozzuk. 0,219 48 MldE (93,0%) fehér kristályos 6-fenil-i cet a mido -2,2 -dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-35 40 45 50 55 60 65 -metilésztert kapunk, amely az alábbi minőségi jellemzőkkel rendelkezik: Szín Ph.Hg.VI. szerint: Zi -nél világosabb Kémhatás: 6,20 Szárítási veszteség:0,12% Szulfáthamu: 0,00% I lg: +150°' Extinkció (320 nm): 0,01 Olvadáspont: 107 C° Hatóérték: 1464NE/mg/100,0%/. 15 3. példa 170 ml (1.62 g) dimetil-formamid, 8,4 g kálium-jodid, 9 ml víz, 6g kálium-hidrogén-karbonát és 75 ml (90 g) klór-metil-acetát kevertetett elegyébe szobahőmérsékleten, majd enyhe melegítés közben beadagolunk összesen 0,354 MldE (0,600 mól) benzil-penicillin-káliumsót 3, egyenként 0,118 MldE részletben oly módon, hogy az egyes részletek között a reakcióelegyet hígulásig reagáltatjuk. A reakcióelegyet kevertetés közben 40 C°-ra melegítjük, majd 5 óra hosszat 40°-on kevertetjük. Az első két órai kevertetés után beadunk még 3g kálium-hidrogén-karbonátot. Az elreagált reakcióelegyet az 1. példa szerint értelemszerűen feldolgozzuk. 20 25 30 0,330 99 MldE (93,5%) fehér kristályos 6-fénil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilésztert. kapunk, amely a 2. példában leírt minőségijellemzőkkel rendelkezik. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I képletű kritályos 6-fenil-acetamido* -2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter előállítására, 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3--karbonsav sónak és halogén-metil-acetát, célszerűen klór-metil-acetátnak reakciójával, a reakcióelegyből a termék foszfát-pufferbe való kicsapásával és az így nyert anyag átkristályosításával, azzal jellemezve, hogy a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav sóját egy 0,05-15%, előnyösen 5%, vizet tartalmazó R-CO-N=R"R" általános képletű - ahol R jelentése hidrogén vagy 1-2 szénatomszámú alkil-csoport, és R' és R" jelentése 1-2 szénatomszámú alkil-csoport - dipoláris aprotikus oldószernek, a kiindulási só egy móljára vonatkoztatott 2,5-6 mólnyi mennyiségben, anorganikus jodidsó katalizátor és ha szükséges a klór-metil-acetát savasságától függően 0,003-0,3 mólnyi mennyiségű alkáli-, vagy ammónium-karbonát, vagy -hidrogén-karbonát, célszerűen kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, 35-80 C° közötti, célszerűen 40 C° hőmérsékleten egy vagy több lépésben reagáltatjuk a klór-metil-acetáttal keverés közben, majd a kapott reakcióelegyet hideg foszfát-pufferbe vezetjük és a kicsapódó nyersterméket szűrés után izopropil-alkoholos átkristályosítással tisztítjuk és szárítjuk. 3
