171540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,13b-tetrahidro-pirrolodibenzo-azepin- vagy -oxazepin-származékok előállítására
3 171540 4 a) Eljárásváltozat: A találmány szerinti vegyületeket például előállíthatjuk valamely II általános képletű vegyületből vagy e vegyület észteréből - ahol Rj, R2, R 3 , R4 és X jelentése a megadott és acil jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkanoil- vagy 7—10 szénatomos aralkanoil-csoport, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, benzoil, fenilacetil, fenilpropionil-, fenilbutiril- vagy cinnamoil-csoport. Olyan I általános képletű vegyületeket, ahol Ri—R6 és X jelentése a megadott és Q jelentése oxigénatom, oly módon állíthatunk elő, hogy a II általános képletű vegyületeket -ahol R1; R 2 , R 3 , R4 , X és acil jelentése a megadott - savas vagy bázikus körülmények között dekarboxilezzük. Ezt a dekarboxilezést a szokásos módon hajtjuk végre, előnyösen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén. A reakció folyamán lehasad a karboxil-csoport és egyúttal hidrolizál az N-acil-csoport. Az így kapott primer aminokat utólagosan N-alkilezhetjük, például alkilhalogenidek segítségével. Az N-metil-csoport bevitelére előnyösen az Eschweiler-Clarké-módszert alkalmazzuk. Ha a II általános képletű vegyületet gyengén savas, semleges vagy enyhén bázikus körülmények között dekarboxilezzük, úgy közvetlenül olyan III általános képletű vegyület keletkezik, ahol Ri0 vagy Rj j acil-csoportot képvisel, a többi szubsztituens jelentése a megadott. Ilyen reakciókörülmények között nem megy végbe az N-acil-csoport hidrolízise. b) eljárásváltozat: Olyan I általános képletű vegyületeket — ahol Rí -R6 és X jelentése a megadott és Q jelentése két hidrogénatom -, a b) eljárásváltozat értelmében úgy állítunk elő, hogy a III általános képletű vegyület -ahol Rí, R2, R 3 , R 4 , X, Ri0 és R M jelentése a megadott - karbonil-csoportját redukáljuk. Ezt a redukciót a szokásos módon végezzük, előnyösen diboránnal vagy komplex fém-hidriddekkel, például lítium-alumínium-hidriddel. Az adott esetben jelenlevő N-acil-csoport (Rio, R11) e redukció közben ugyancsak redukálódik. Ilyen redukálódó N-acil-csoport például az N-formil-csoport, amely N-metil-csoporttá alakul, az N-acetil-csoportból N-etil-csoport lesz. A II általános képletű kiindulási vegyületeket -ahol RL R2, R 3 , R 4 , X és acil jelentése a megadott - különböző módon állíthatjuk elő. A mellékelt A reakcióvázlat I. és II. sémája mutatja be olyan II általános képletű vegyületek előállítási eljárásait, ahol X jelentése metilén-csoport, a többi szubsztituens jelentése a megadott. A találmány szerinti I általános képletű végtermékekben két aszimmetria-centrum van, aminek következtében a két racém diasztereoizomer-keverék mellett előállíthatjuk az egyes racém diasztereoizomereket vagy az egyes optikailag aktív diasztereoizomereket. Az egyes I általános képletű racém vagy optikailag aktív diasztereoizomereket a két diasztereoizomer-keverékből fiziko-kémiai szétválasztással állíthatjuk elő, például ellenáramú eloszlással, fra cionált kristályosítással, oszlop-kromatográfiáv vagy preparatív vékonyrétegkromatográfiával, ma adott esetben az így kapott elkülönített racém di 5 sztereoizomereket a szokásos módon rezolváljul például valamely optikailag aktív sav, mint optika lag aktív borkősav segítségével. Az egyes racém vagy optikailag aktív diasztera izomereket továbbá közvetlen is előállíthatjuk a I 10 általános képletű elkülönített racém vagy optikáik aktív diasztereoizomerekből. Ez utóbbi módszi igen előnyös. Az I általános képletű szubsztituálatlan vag mono-szubsztituált aminokat - ahol R!, R2 , R 3 i 15 R4 jelentése a megadott és R5 és/vagy R 6 jelei tése hidrogénatom- kívánt esetben ismert módo alkilezhetjük valamely alkilhalogeniddel reagáltatvi E célból azonban inkább azt a módszert követjül hogy a kérdéses nitrogénatomot valamely aci 20 halogeniddel vagy savanhidriddel acilezzük, majd a így kapott N-acil-származék acil-csoportjában le\ keto-csoportot redukáljuk. Az N-metil-csoport h vitelére alkalmazhatjuk ezenkívül az Eschweile -Clarke-féle eljárást (hevítést formaldehid és hai 25 gyasav elegyével), vagy formaldehiddel reagáltatunl majd nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálunk val; mely alkalmas oldószerben, például acetonitrilbei A találmány szerinti vegyületek gyógyásza szempontból alkalmas sói lehetnek savaddíciós só 30 és kvaterner ammónium-sók. Az új I általános képletű találmány szerinti v gyületeket - ahol Rj, R2 , R 3 , R4, R 5 , R 6 , X < O, jelentése a megadott — a reakcióelegyből — reakciókörülményektől függően - savaddíciós sói 35 alakjában izolálhatjuk. Ugy is előállíthatjuk e SÍ addíciós sókat, hogy a szabad bázis alakban levő általános. képletű vegyületet -ahol a szubsztituei sek jelentése a megadott - valamely gyógyásza szempontból alkalmas szerves vagy szervetlen saw 40 reagáltatjuk. Ilyen gyógyászati szempontból alka mas savak például a következők: sósav, hidrogéi bromid, hidrogénjodid, foszforsav, ecetsav, propioi sav, glikolsav, fumársav, maleinsav, maionsav, be rostyánkősav, borkősav, citromsav, aszkorbinsa1 45 szalicilsav vagy benzoesav. A kvaterner ammónium-sókat, és főképpen a 1—4 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó kvs terner ammónium-sókat oly módon állítjuk ele hogy az I általános képletű vegyületeket — ahol 50 szubsztituensek jelentése a megadott — valamel alkilhalogeniddel, például metiljodiddal vagy meti bromiddal reagáltatjuk. A halogén-aniont azutá még a szokásos módon helyettesítjük egyéb anioi nal, például hidroxil-anionnal. 55 A találmány szerinti vegyületeknek értékes biok giai hatásuk van, antihisztamin, nyugtató és dej resszió-ellenes hatásúak. Az új hatóanyagokat adagolhatjuk mind entert lisan, mind parenterálisan, előnyösen naj 60 0,01-10 mg/testsúly kg mennyiségben. A hatóanyagokat a szokásos a gyógyászati segéc anyagokkal elkeverve, szilárd dózis-egységekké sa tolhatjuk, például pirulákká, tablettákká, bevor tablettákká, vagy kapszulákba helyezhetjük 65 gyógyszerkészítményt. 2
