171514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrogénezett anyarozsalkaloidok stabil oldatai előállítására
5 171514 6 D) készítmény dihidroergotamin-metánszulfonát vízmentes glicerin propilénglikol 94%-os etanol víz E) készítmény dihidroergotamin-metánszulfonát glicerin 94%-os etanol víz metánszulfonsav széndioxid q.s. 10,0 g ^ 0,2 s% 320,0 g ~ 6,4 s% 512,0 g M0,2s% 436,0 g ~ 8,7 s% 3722,0 g ^74,5 s% 5000,0 g 100,0 s% 10 fíkáns bomlását nem tapasztaltuk, ezért nem alkalmasak a dihidroergotamin tárolhatóságának meghatározására. A D) és E) készítmények 40 C°-on és 20 C°-on jelentősen bomlottak. Mivel az A), B) és C) készítményekben a dihidroergotamin átlagos és minimális kémiai eltarthatósági ideje nagyon hosszú, ennek időtartamára csak következtetéseket lehet megállapítani. 10,0 g ~ 0,2 s% 750,0 g M4,6s% 250,0 g ~ 4,9 s% 4115,0 g ^80,0 8% 0,035 g 5125,0 g 99,7 s% Vizsgálati módszer: Az oldatokat csepegtetőfeltétellel felszerelt, csavaros, 30 ml-es barna üvegekbe töltöttük, és 80 C°-on, 65 C°-on és 50 C°-on tároltuk. Meghatározott időpontokban mintát vettünk, és meghatároztuk a dihidroergotamin tartalmat. A dihidroergotamin tartalom meghatározását nagynyomású folyadékkromatografálással végeztük, standardként dihidroergosztint használva, és a dihidroergotamintól az átrendeződési, hidrolízis-, etoxi- és oxidációs bomlástermékek elválasztására a következő kromatografálási körülményeket alkalmaztuk: a) Ha a készítmény víztartalma 3% és 40% között van, akkor a dihidroergotamin bomlásának sebességi állandója 20 C°-on 7,lxl0-5 és 1,9x10"* (hónap-1 ) között van, így az átlagos 15 kémiai eltarthatóság 123 és 452 év között van. b) A szerves oldószert tartalmazó készítményekben a bomlási termékek növekedése lassúbb, mint a nagyrészt vizet tartalmazó D) és E) készít-20 menyekben, c) A szerves oldószert tartalmazó készítmények 40%-os víztartalmát körülbelül 3% vízre csökkentve, az eltarthatósági idő 3-4-szeresére növekszik. 25 d) Ha a készítmény 40%-nál több vizet tartalmaz (a D) készítmény körülbelül 75% víztartalmú), akkor a dihidroergotamin bomlásának sebességi állandója 20C°-on 1,3 xlO"2 (hónap -1 ), és így az átlagos kémiai eltarthatósági idő körül-30 belül 0,7 év. II. Ergotamin oldat 35 F) készítmény Álló fázis: Mozgó fázis: Átfolyási sebesség: Nyomás: Betáplálási mennyiség: Hullámhossz: Hőmérséklet: Analízisidő: Műveleti elrendezés: Eredmények LiChrosorb RP 18, 10 jum puffertitrisol - pH 9 (Fa. Merck) (1 :1 vízzel hígítva)/acetonitnl 7 : 4 íf. arány 3,2 ml/perc 300 bar 175 A/1 282 nm szobahőmérséklet kb. 8 perc V. Hartmann, M. Rödiger: Chromatographia 9, 266 (1976) 40 45 ergotamin-tartarát borkősav 94%-os etanol (G/G) vízmentes glicerin széndioxid víz G) készítmény ergotamin-tartarát 94%-os etanol (G/G) vízmentes glicerin propilénglikol 55 60 0,5 g ^ 0,05 s% 0,25 g ^ 0,025 s% 50,0 g 'v 4,96 s% 150,0 g M4,75s% szükség szerint 1025,0 g-ig, ^80,0 s% 50 víz 0,5 g 249,0 g 183,0 g 293,0 g 282,0 g 'v 0,05 s% ^24,9 s% M8,3 s% ^29,3 s% ^28,2 s% H) készítmény (a 43 402 számú német demokratikus köztársasági szabadalmi leírás szerint) ergotamin-tartarát 94%-os etanol (G/G) propilénglikollal feltöltve 0,5 g ^ 0,05 s% 50,0 ml -v 5,0 s% 1000,0 ml-re'x^.S s% A 40C°-on, 30C°-on és 20C°-on tárolt A), B) és C) készítményekben a dihidroergotamin szigni- 65 A vizsgálatokat az előzőekben ismertetett módon végeztük el, és a mintákat 80 C°-on-tároltuk. Meghatározott időpontokban meghatároztuk az oldatok ergotamin, epimer ergotaminin és bomlási termék tartalmát. 3
