171489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piridinszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5 171489 6 Eljárhatunk úgy is, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket - ahol R jelentése a fenti — vízelvonószerrel kezeljük. Ezt az eljárásváltozatot az (E) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióban enyhe vízelvonó hatású anyagokat, például trifluor- 5 scetsavanhidrid/piridin elegyet használhatunk fel. A terméket rendszerint a (IX) általános képletű kiindulási anyagnak megfelelő izomer formájában kapjuk, így például S-konfigurációjú (IX) általános képletű vegyületekből S-konfigurációjú (I) általános 10 képletű vegyületeket állíthatunk elő. Az (F) reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (X) általános képletű vegyületeket — ahol halo bróm-, klór- vagy jódatomot jelent — 15 bázis jelenlétében (XI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk -ahol R jelentése a fenti—. A reakciót erős bázis, például alkálifém-alkoxid (így kálium-terc-butoxid vagy nátrium-metoxid), alkálifém-hidroxid (így nátrium- vagy káliumhidr- 20 oxid) vagy nátriumhidrid jelenlétében hajtjuk végre. Rendszerint oldószeres közegben dolgozunk. Oldószerként például aprotikus folyadékokat, így dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot, továbbá rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt vagy 25 terc-butanolt vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten hajtjuk végre, kívánt esetben azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb (például 0 C°-tól a rendszer forráspontjáig terjedő) hőmérsékleten is dol- 30 gozhatunk. A reakciót rendszerint atmoszférikus nyomáson végezzük, azonban ennél nagyobb nyomást is alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületet a (XI) általános képletű vegyületének megfelelő konfigurá- ^5 cióban kapjuk. Racém (XI) általános képletű vegyületekből például racém végtermékeket állítunk elő. Egy további eljárásváltozat szerint, amit a (G) reakcióvázlaton mutatunk be, az (I) általános kép- 40 létű vegyületeket a (X) és (XII) általános képletű vegyületek reakciójával állítjuk elő. A képletekben R és halo jelentése a fenti. A reakciót erős bázis, például az (F) reakcióvázlaton bemutatott szintézis ismertetésénél felső- 45 rolt bázis jelenlétében, az (F) reakcióvázlaton bemutatott szintézisnél közölt körülmények között hajtjuk végre. A terméket általában a (XII) általános képletű vegyületnek megfelelő izomer formájában kapjuk. 50 R-konfigurációjú (XII) általános képletű vegyületekből például R-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek képződnek. A (H) reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (XIII) álta- 55 lános képletű vegyületek - ahol R jelentése a fenti - dehidratálásával állítjuk elő. A reakcióban tetszés szerinti enyhe vízelvonószert, például ecetsavat vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A terméket rendszerint a a (XIII) általános képletű 60 kiindulási anyagéval megegyező konfigurációban kapjuk. Az (I) reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (XIV) képletű 2-hidroxi-3-ciano-piridint 65 bázis jelenlétében valamely (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol Z halogénatomot (célszerűen klór-, bróm- vagy jódatomot) vagy alku- vagy arilszulfoniloxi-csoportot, így fenilszulfoniloxi-csoportot, 1-6 szénatomos alkil-fenilszulfoniloxi-csoportot (például p-metil-fenilszulfoniloxi-csoportot), naftilszulfoniloxi-csoportot vagy 1—10 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoportot (például metilszulfoniloxi- vagy decilszulfoniloxi-csoportot) jelent, míg R jelentése a fenti. A reakciót oldószeres közegben, erős bázis jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót az (F) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel kapcsolatban közölt hőmérséklet- és nyomás-határok betartásával végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint a (XV) általános képletű reagensével megegyező konfigurációban kapjuk. A (J) reakcióvázíaton bemutatott eljárás szerint a (XIV) képletű 2-hidroxi-3-ciano-piridint (XVI) általános képletű epoxipropilamino-vegyületekkel - ahol R jelentése a fenti - reagáltatjuk. A reakciót oldószeres közegben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. A felhasználható oldószerek, bázisok és egyéb reakcióparaméterek lényegében megegyeznek az (F) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel kapcsolatban közöltekkel. Ezzel a módszerrel az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint racém elegyek formájában kapjuk. A racém elegyekből ismert rezolválási módszerekkel különíthetjük el az optikailag aktív izomereket. A (K) reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (XVII) általános képletű vegyületeket - ahol halo és R jelentése a fenti — cianid-ionokat szolgáltató reagensekkel kezeljük. Cianid-iont szolgáltató reagensként például réz(I)-cianidot alkalmazhatunk, azonban tetszés szerint egyéb alkalmas reagenst is felhasználhatunk. A reakciót rendszerint oldószeres közegben, például dimetilformamidban, lanolinban vagy xilolban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete rendszerint 100 Cc és az elegy forráspontja közötti érték lehet. A reakciót általában atmoszférikus nyomáson végezzük. A kapott termék optikai konfigurációja megegyezik a (XVII) általános képletű vegyületével. Az (I) általános képletű vegyületeket végül a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése a fenti - redukciójával is előállíthatjuk. Ezt a módszert az (L) reakcióvázlaton mutatjuk be. Redukáló szerként kémiai redukálószereket, például nátriumbórhidridet, alumíniumaikoxidokat vagy hasonlókat használhatunk fel, a redukciót azonban mikrobiológiai úton is végrehajthatjuk. Ebben az esetben redukálószerként például bakteriális eredetű reduktázokat, így E. colit, aktinomicetális eredetű reduktázokat, így S. coelicolort vagy gomba-eredetű reduktázokat, így C. lanata-t használhatunk fel. Amennyiben a redukciót kémiai úton végezzük, rendszerint oldószeres közegben dolgozunk. Oldószerként például aprotikus folyadékokat, így dimetilformamidot vagy hexametilfoszforamidot, továbbá rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt 3