171488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinonok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítáásra
9 171488 10 zerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgálószereket, az ozmózis nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat tartalmaznak. Kívánt esetben egy vagy több hatóanyagot, így például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak. Az új 1 általános képletű anyagokat rendszerint a többi gyulladásgátló anyag analógiájára alkalmazzuk, 10—1000 mg dózisban, különösen 30-300 mg-t adagolunk dózis egységenként. A napi dózis előnyösen 0,2-20 mg/testsúly kg. Előnyösebb az orális adagolás. A találmány szerint előállítható hatóanyagok gyulladásgátló hatását a módosított Newbould módszer segítségével [Brit. J. Pharmacol. 21. 127 — 136] határoztuk meg. A módszer lényege, hogy patkányok egyik lábának talpába injektáljuk a hatóanyagot és a talp térfogatnövekedésének gátlását összehasonlítjuk a placeboval kezelt artrftis-kontrollcsoportnál tapasztalt értékkel (= 1007'). Alkalmazott hatóanyagok: I. 3-(4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-on, II. 3-(4-p-klórfenoxi-fenil)-3-metil--pirazolidin-5-on. III. 3-í4'-klór-4-bifenilil)-3-mctil--pirazolidin-5-on. IV. 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-on. V. 3-(2'-fluor-4-bifenili])-3-metil-pirazolidin-5-on. VI. 3-(2'.4, -difkior-4-bifenilil)-3-metil -pirazolidin-5-on. Dózis Gátlás Vegyület (mg/kg) kezelt nem kezelt talp talp Phenylbutazon (összehasonlításhoz 100 -55 —61 használt anyag) 30 -66 -68 30 -51 -62 30 -66 -76 3 -78 -73 30 -69 -64 1 -88 -91 A következő példákban megnevezett I általános képletű vegyületek különösen alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására. A „szokásos feldolgozás" kifejezés a továbbiakban azt jelenti, hogy szükség esetén vizet és/vagy szerves oldószert, például benzolt, kloroformot vagy diklórmetánt adunk az elegyhez, elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, kromatográfiásan tisztítjuk és/vagy kristályosítjuk. 1. példa 28,8 g 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-hjdroxi-vajsav-hidrazidot (amelyet úgy nyerünk, hogy 4-fluor-bifenilt 5 Friedel-Crafts acilezéssel 4-p-fluorfenil-acetofenonná alakítunk és ez utóbbit brómecetsav-etil észt érrel és cinkkel reagáltatjuk és a kapott 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-etilésztert etanolban hidrazinhidráttal reagáltatjuk) 200 ml dimetilformamidban 0 5 órán át 120C°on melegítünk, az elegyet lehűtjük, besűrítjük, szokásos módon feldolgozzuk és 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont kapunk. Op.: 194-196 C°. Hozam: 25-40%. 2. példa 30,2 g 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-etilészter és 25 g 100%-os hidrazinhidrát elegyét 4 órán át melegítjük 100C°-on. A szokásos módon feldolgozzuk az elegyet és 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3--metilpirazolidin-5-ont kapunk. Op.: 194—196 C°. Hozam: 33-45%. 3. példa 36,5 g 3-bróm-3-(4'-fluor-4-bifenilil)-vajsav-etilész-30 icr [3-(4, -fluor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-etilésztérből és foszfortribromidból állítjuk elő] és 7 g hidrazin 200 ml dioxánban készített oldatát 2 óráig főzzük, majd bepároljuk. Feldolgozás után 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont ka-35 punk. Op.: 194- 196C°. Hozam: 43%. Analóg módon 3-klór-3-(4-bifenilil)-vajsav-metilészterből és hidrazinból 3-(4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont kapunk. Op.: 191-192 C°. 4. példa 32,1 g 3-klór-3-(4'-fluor-4-bifenilil)-vajsav-etilész-45 ter (hidroxiészterből és tionilkloridból állítjuk elő), 15 g hidrazinszulfát és 20,5 g nátriumét ilát 500 ml abszolút etanolban készített oldatát 2 óráig főzzük, majd bepároljuk. Feldolgozás után 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont kapunk. Op.: 50 194-196 C°. Hozam: 38-44%. 5. példa 55 28,4 g 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-2-butén-sav-etilészter {3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-etilészter p-toluolszulfonsavval való dehidratálásával állítjuk elő] és 25 g 100%-os hidrazinhidrát 400 ml etanolban készített oldatát 18 óráig főzzük. Lehűtjük, 60 jeges vízre öntjük, szokásos módon feldolgozzuk és 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont kapunk. Op.: 194-196 C°. Analóg módon a megfelelő 3-aril-2-buténsav-metil- vagy -etilészterekből hidrazinhidráttal a kö-65 vetkező vegyületeket állítjuk elő: 5
