171396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rifamicin származékok előállítására

5 171396 6 6. példa 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino.rifamicin-S-t 1 g cinkkel, 10 ml tetrahidrofuránnal, 12 ml klóracetonnal és 25 ml ecetsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet 5 percen át 60 C° hőmérsékleten tartva a reakció befejeződik, a reagálatlan cinket kiszűrjük, az oldatot 800 ml 7,5 pH-értékű puffer-oldatba öntjük, amely 5 g aszkorbinsavat tartalmaz. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 40C°-on szárítjuk. Végül a maradékot petroléterrel folyamatosan extraháljuk és az oldószert lepároljuk. így 3,6 g olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y —COCH3 csoportot, X metilcsoportot és Z klórmetilcsoportot jelent. Az elektron abszorpciós spektrum metanolban 495, 270, 238 és 210 nm-en mutat csúcsot. 7. példa 8 g 3-arnino-4-deoxo-4-imino-rifamicin-S-t 1 g cinkkel, 15 ml tetrahidrofuránnal, 8 ml l-benzil-4-piperidonnal és 30 ml ecetsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük 60C°-on, majd a reagálatlan cinket kiszűrjük, a szűrlethez 1 g aszkorbinsavat adunk, 300 ml xilollal felhígítjuk, és 7,5 pH-értékű foszfát-puffer-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk, és a száraz maradékot petroléterrel folyamatosan extraháljuk. Az oldószer lepárlása után 2,5 g olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y -COCH3 csoportot jelent és X és Z a szénatommal, amlyhez kapcsolódnak, 4-(l-benzil)-piperidinilidéncsoportot képez. Az elektron abszorpciós spektrum metanolban 500, 315 és 275 nm-en mutat csúcsot. 8. példa 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-16,17,18,19-tetrahidro-rifamicin-S-t 1 g cinkkel, 15 ml tetrahidrofuránnal, 6 ml dietilaminoacetonnal és 30 ml ecetsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd a cink feleslegét kiszűrjük, a szűrlethez 1 g aszkorbinsavat adunk, és az oldatot cseppenként 700 ml vízbe öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük, és kis mennyiségű metanolban újra feloldjuk. A metanolos oldatot 250 ml etiléterrel felhígítjuk, majd 7,5 pH-értékű foszfát-puffer-oldattal extraháljuk. A vizes fázist 3-as pH-értékre savanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk és szárazra pároljuk. így az olyan I általános képletű vegyület 16,17,18,19-tetrahidro-származékát kapjuk 0,8 g mennyiségben, ahol Y -COCH3, X metil- és Z dietilaminometil-csoportot jelent. Az elektron abszorpciós spektrum metanolban 455 és 320 nm-en mutat csúcsot. 9. példa 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-l 6,17,18,19,28,29--hexahidro-25-dezacetil-rifamicin-S-t 1 g cinkkel, 5 15 ml tetrahidrofuránnal, 4,5 g l-acetil-4-piperidonnal és 25 ml ecetsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, a reagálatlan cinket kiszűrjük, a szűrlethez 1 g aszkorbinsavat adunk, és 300 ml etiléterrel felhígítjuk. Az éteres 10 oldatot vízzel alaposan átmossuk, és nátriumszulfáttal szárítjuk. Ezután a maradékot 50 ml petroléterrel felhígítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így az olyan I általános képletű vegyület 16,17,18,19,28,29-hexahidro-származékát kapjuk 15 1,7 g mennyiségben, ahol Y hidrogénatomot jelent és X és Z a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 4-(l-acetil)-piperidinilidéncsoportot alkot. Az elektron abszorpciós spektrum metanolban 495, 315 és 275 nm-en mutat csúcsot. 10. példa 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamicin-S-t 1 g cink-25 kel, 15 ml tetrahidrofuránnal, 2,5 g metil-ciklopropil-ketonnái és 25 ml ecetsavval reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 30 percen át 50 C°-on tartjuk, majd a reagálatlan cinket kiszűrjük, az oldatot 100 ml benzollal és 300 ml éterrel felhígítjuk, 30 majd 7,5 pH-értékű foszfát-puffer-oldattal, végül vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot újra 30 ml metanollal reagáltatjuk, és 5 ml, lg aszkorbinsav-nátriumsót tartalmazó víz hozzáadása után az oldatot cseppenként 300 ml 35 telített nátrium-metabiszulfit-oldatba öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 2,2 g olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y —COCH3, X metil- és Z ciklopropilcsoportot jelent. 40 Az elektron abszorpciós spektrum metanolban 500 és 320 nm-en mutat csúcsot. 11. példa 45 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamicin-S-t feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot cseppenként hozzáadjuk 35 ml ecetsav 1 g cink és 5 g 4-fenil-bután-2-on 60 C°-ra előmelegített elegy éhez. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 60 C° hőmérsék-50 léten, majd a reagálatlan cinket kiszűrjük, a szűrlethez 1 g aszkorbinsavat adunk, és 250 ml benzollal felhígítjuk. Ezután az elegyet vízzel alaposan átmossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és a benzolt lepároljuk. 55 A kapott maradékot kis mennyiségű metanolban feloldjuk, az oldatot 5 ml, 1 g aszkorbinsav-nátriumsót tartalmazó vízzel kezeljük, majd 1000 ml vízbe öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket 40 ml benzolban újra 60 feloldjuk, hozzáadunk 80 ml petrolétert, szűrjük és az oldatot bepároljuk. Az ibolyaszínű maradékhoz vizet adunk és leszűrjük. Szárítás után 2,8 g olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y -COCH3, X metil- és Z 65 /3-fenetilcsoportot jelent. 3