171386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többgyűrűs piridin-származékok előállítására
\p 171386 12 butillítium-oldatot (0,11 mól butillítium) adunk. Az elegyet 45 percig 0 C°-on tartjuk, majd gyors keverés közben, nitrogénatmoszférában 14,7 g (0,10 mól) 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin oldatát csepegtetjük be. Az elegyet 1,5 órán át 0 C°-on 5 tartjuk, majd a vörös szuszpenzióhoz 2 perc alatt részletekben 14,7 ml (0,11 mól) trimetilszilil-izotiocianátot adunk. Az elegyet 0,5 órán át 0 C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 25 ml vízzel hígítjuk, 2 n vizes sósavoldattal 10 pH = 2,0 értékre savanyítjuk, majd 3 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat elöntjük. A vizes fázist nátriumkarbonáttal pH = 10,0 értékre lúgosítjuk, és 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk» Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml 15 telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott olajos-szilárd maradékot 100 ml n-hexánnal eldörzsöljük. A szilárd anyagot leszűrjük, és izopropanolból átkris- 20 tályosítjuk. 8,9 g (43%) halványsárga, tűkristályos, 153C°-on olvadó 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-8-tiokarboxamidot kapunk. A szűrletet gáz/folyadék kromatográfiával elemezzük (10% SE30, T=160C°). Az SE-30 metilszilikongumi diatoma- 25 föld hordozón, gyártja a Johns-Mansville Corp. cég. A szűrlet 1 g 8-ciano-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint (a kiindulási anyagra vonatkoztatva 6%-os hozam), és 7,17 g (48%) reagálatlan 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint tartalmaz. 30 10. példa 5,6,7,8-Tetrahidro-kinolin-8-tiokarboxamid 35 33,3 g (0,33 mól) diizopropilamin 150 ml benzollal készített oldatához jéghűtés közben 237 ml 9 vegyes %-os hexános butillítium-oldatot (0,33 mól butilhnum) adunk. 45 perc elteltével az oldatba keverés közben 39,9 g (0,3 mól) 5,6,7,8-tetrahidro- 40 -kinolint csepegtetünk. 1,5 óra elteltével az oldathoz 43,2 ml (0,3 mól) trimetilszilil-izotiocianátot adunk, és a kapott elegyet 0,5 órán át 0C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 n vizes 45 sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, majd szilárd nátriumkarbonáttal pH = 9 értékre lúgosítjuk. A lúgos oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, 50 szűrjük, és bepároljuk. A sűrű, gumiszerű maradékot n-hexánnal eldörzsöljük, és a kapott kristályos terméket metanolból átkristályosítjuk. 16 g (30%) 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-8-tiokarboxamidot kapunk, op.: 160 C°. A szabad bázist forró 55 izopropanolban oldjuk, az oldathoz éteres sósavoldatot adunk, majd az elegyet kristályosodni hagyjuk. 263-264 C°-on olvadó hidroklorid-sót kapunk. Elemzés a Ci0 H 12 N 2 S • HCl képlet alapján: 60 számított: C =52,5%, H =5,7%, N = 12,3%, talált: C =52,6%, H =6,0%, N =12,2%. 65 11. példa 4-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-8--tiokarboxamid-hidroklorid 12,2 ml (0,085 mól) diizopropilamin 100 ml benzollal készített, 0 C°os oldatába keverés közben 62 ml 9 vegyes %-os hexános butillítium-oldatot (0,085 mól butillítium) csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át 0C°-on tartjuk, majd 12,8 g (0,085 mól) 4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint csepegtetünk be. Egy további óra elteltével az elegybe 12,2 ml (0,095 mól) trimetilszilil-izotiocianátot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át 0 C°-on és 0,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és tömény sósavoldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, szilárd nátriumkarbonáttal pH = 10,0 értékre lúgosítjuk, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot n-hexánnal eldörzsöljük. 3,4 g (19%) 4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-8-tiokarboxamidot kapunk. A terméket forró izopropanolban oldjuk, az oldathoz fölöslegben vett éteres sósavoldatot adunk, majd a rendszert kristályosodni hagyjuk. 212-213 C°-on olvadó 4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-8-tiokarboxamid-hidrokloridot kapunk. Elemezés a Cx !H 14 N 2 S • HCl képlet alapján: számított: C = 54,4%, H =6,2%, N =11,5%, talált: C =54,9%, H =6,4%, N = 11,5%. 12. példa 2-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-8--tiokarboxamid A 11. példában leírt módon járunk el, azonban a következő anyagokat használjuk fel: 2 ml (0,014 mól) diizopropilamin 20 ml benzolban oldva, 10 ml 9 vegyes %-os n-butillítium-oldat (0,014 mól n-butillítium), 2,3 g (0,014 mól) 2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin, és 2 ml (0,015 mól) trimetilszilil-izotiocianát. 600 mg (20%) 2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-8-tiokarboxamidot kapunk, op.: 73-75 C°. Elemzés a Ci2 Hi 6 N 2 S képlet alapján: számított: C =65,4%, H =7,3%, N =12,7%, talált: C = 65725%, H =7,6%, N =12,75%. 13. példa 2-Butil-5,6,78-tetrahidro-kinolin-8--tiokarboxamid A 11. példában leírt módon járunk el, azonban a következő anyagokat használjuk fel: 4,45 ml 6
