171384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív pteridin-származékok előállítására
3 171384 4 alkalmazásával a baktériumok növekedését kiküszöböljük. Az (la) általános képletű vegyületek emlősöknél, madaraknál, szárnyasoknál nem várt alacsony toxicitást mutatnak, (valamennyi vegyület terápiás indexe 2 felett van) ami különösen alkalmassá teszi e vegyületeket a fertőzésekkel szembeni alkalmazásra. A találmány szerinti vegyületek antibakteriális illetve protozoa-ellenes hatását in vitro vizsgáltuk Eimeria tenella-val szemben. Az I táblázatban mutatjuk be, hogy néhány (la) általános képletű vegyület milyen koncentrációban hogyan gátolta a paraziták kifejlődését. I. táblázat Példa Koncentráció, Parazita-fejlődés száma mg/ml 1. 12,500 nincs 5,000 nincs 3,125 nincs 0,780 51% a kontrollhoz képest 4. 100 76% a kontrollhoz képest 7. 100 51% a kontrollhoz képest A purin vegyületek a timidilsav, a szerin stb. bioszintézisénél a tetrahidrofolsav kofaktorok lényeges metabolitok. A kofaktorok közül a legtöbb vegyület a tetrahidrofolsawal adduktot képez. A magasabbrendű állatok és az ember ezeket az anyagokat folátokat tartalmazó táplálékból, rendszerint vitamin formájában veszik fel. A mikroorganizmusok esetében a kofaktorok egyszerűbb anyagokból épülnek fel. A bioszintézis során általában először dihidropteridin (Pt) azaz 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-7,8-dihidropteridin-(HMPt)-pirofoszfátészter képződik, hidroximetil-dihidropteridin-pirofoszfokináz (HMPPS) enzim jelenlétében. Ezt követően a Pt p-aminobenzoesavval (pAB) dihidropteroinsav-szintetáz enzim jelenlétében dihidropteroinsav (DPtA) képződik. Ez a közbenső termék ezt követően egy glutamáttal kondenzál és dihidrofolsav (DEF) képződik. Ez a vegyület enzimatikus redukció révén tetrahidrofolsawá alakul. A dihidropteroinsav bioszintézise során az (la) általános képletű vegyületek gátolják a dihidropteroinsav-szintetáz enzimet. Az 50%-os gátlást biztosító koncentrációértékeket (IC50 ) a II. táblázatban tüntetjük fel. II. táblázat Példa száma IC50 , mikromól 1. 17 4. 5 7. 80 Az (la) általános képletű vegyületeket parenterális, helyi, rektális, vagy orális készítményekben alkalmazhatjuk. Az orális és rektális készítményeket tabletták, kapszulák, ampullák vagy kúpok, 5 porok granulátumok, oldatok, szuszpenziók, vizes vagy nem vizes folyadékok, kenőcsök formájában készíthetjük el. Parenterális célra vizes vagy nem vizes folyékony anyagot használhatunk: az oldatot sterilezzük, és lezárt ampullákban tároljuk. A 10 készítményeket ismert módon állíthatjuk elő az alábbi segédanyagok segítségével: hígítóanyag, az izotónia beállításához szükséges sók, puffer, ízanyag, kötőanyag, diszpergálószer, felületaktív anyag, lubrikáns, viszkozitásnövelő anyag, bevonó-15 anyag, konzerválóanyag, baktériosztatikum, antioxidáns, a kúpokhoz és kenőcsökhöz megfelelő vivőanyag. A gyógyászati készítményben felhasznált (la) általános képletű vegyületek mennyisége széles 20 határok között változhat. Az in vivo felhasználás esetében a komponensek kívánt koncentrációját hosszabb időn keresztül kell a vérben vagy szövetnedvekben fenntartani. Az abszorpció,, bomlás, kiürülés mértékétől függően az egyes kompo-25 nensek eltérő mennyiségben találhatók meg a szövetekben. Az alkalmazott komponensek mennyiségét az eset súlyosságától függően, az in vivo felezési időt és a toxicitást is figyelembe véve állapítjuk meg. 30 A gyógyászati készítmény 1-30 súlyrész, célszerűen 5-15 súlyrész (la) általános képletű vegyületet tartalmaz. 35 A készítmény dózisa a fertőző mikroorganizmustól is függ, általában az (la) általános képletű vegyületből 60 mg/kg-ot alkalmazunk naponta. Humán felhasználás céljára a gyógyászati készít-40 menyben 750 mg (la) általános képletű vegyületet alkalmazunk, felnőtt beteg esetében a mennyiség célszerűen 200 mg. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket 45 sebek kezelésére, elsősorban sebészeti beavatkozások során a baktériumnövekedés megakadályozására használhatjuk fel. Antibakteriális oldatként: 1—30 mg/ml (la) általános képletű vegyületet 50 tartalmazó folyadékot alkalmazunk. A készítmény külsődleges felhasználásra készül. Az (la) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (a) valamely (Ha) 55 általános, képletű vegyületet, ahol Rj és R2 jelentése egymástól függetlertül .rövidszénláncú alkü-csoport, vagy a sforrisz'éd&s szénatommal együtt egy 4—6 szénatomos spirocikloalkil-csoport, oxidálószerrel reagáltatva szelektív oxidációnak 60 vetünk alá, vagy (b) valamely (Illa) általános képletű vegyületet, ahol R," és R2 jelentése a fenti, redukálószerre? kezelve gyűrűzárásnak vetünk alá, majd a kapott (la) általános képletű vegyületet a szintén képződő (Ha) általános képletű vegyü-65 lettől, célszerűen ioncserével elkülönítjük. 2
