171357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

171357 5 6 háljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként benzol-etüacetát 85 : 15 arányú elegyét alkalmazzuk. 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (CHC13

): 3420 (N—H), 1770 (C=0 ß laktam), 1730 (C = O észter és karbamát), 1680 (C = = O amid). Tömegspektrum: m/e 378 m/e 148. 6. példa 7-fenoxiacetamid-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavmetilészter (XIV képletű vegyület). 1,0 g 2ß-tiohidrazadikarboximetil-<x-izopropenil-4--oxo-3ß-fenoxiacetamido-l-azetidin-metilacetatot (XIII képletű vegyület) 40 ml benzolban oldunk, majd mágneses keverő alkalmazása mellett az elegyhez szobahőmérsékleten felesleges mennyiségű alumíniumoxidot adunk. A reakció 60 perc alatt végbemegy. Az elegyből az alumíniumoxidot szűréssel eltávolítjuk, a 7-fenoxiacetamido-3-metil-cef-3-em-karbonsavmetilészter származékot etiléterből átkristályosítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk.. Eluálószerként benzol-etilacetát 90 : 10 arányú elegyét alkalmazzuk. 5,80 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 140—141 °C. (etiléterből átkristályosítjuk). Az IR és MMR spektrum adatai az irodalmi adatokkal összhangban vannak. [Morin, R. B.: J. Am. Chem. Soc. 91, 1401 (1969)]. 7. példa i 7-fenoxiacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavmetilészter. 400 mg 2ß-tiohidrazodikarboximetil-a-izopropenil-4--oxo-3ß-fenoxiacetamido-1 -azetidino-metilace tatot 30 ml etilacetátban oldunk, majd az oldathoz keverés közben felesleges mennyiségű szilíciumdioxidot adunk és visszafolyató hűtő alkalmazásával az oldatot 48 óra hosszat hőkezeljük. A szilíciumdioxidot az oldatból szűréssel eltávolítjuk, az oldószert bepároljuk és a maradékot átkristályosítással vagy kromatográfiával tisztítjuk. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 141— —142 °C. Az IR és MMR spektrum adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel. [Morin, R. B.: J, Am. Chem. Soc. 91, 1401, (1969)]. 8. példa 7-fenoxiacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavmetilészter. 0,8 ml 30%-os vizes káliumhidroxid-oldatot szobahőmérsékleten keverés közben 510 mg 2ß-tiohidrazodikarboximetil-a-izopropenil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1-azetidinmetilacetátnak 20 ml benzollal készült oldatához adjuk. Az elegyet keverés közben 30 percig állni hagyjuk. Ezt követően a szerves fázist elkülönítjük, savas vízzel, majd vízzel mossuk, és vízmentesítjük. Amaradékot etiléterből átkristályosítva 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 141—142 °C. Az IR és MMR-spektrum adatai az irodalmi adatokkal összhangban vannak. [Morin, R. B.: J. Am. Chem. Soc, 91, 1401 (1969)]. „ 5 ' . 9. példa 7-fenoxiacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2',2',2'-triklóretilészter. (XV képletű vegyület.) 10 250 mg 2ß-tiohidrazodikarboximetil-a-izopropenil-4-OXO-3 ß-fenoxiacetamido-1 -azetidin-2',2',2'-triklóretilacetátot 15 ml benzolban oldunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben felesleges mennyiségű alumíniumoxidot adunk. Az elegyet 60 percig állni 15 hagyjuk, majd leszűrjük, és szilíciumdioxidon kromatografáljuk. Az eluáláshoz benzol-etilacetát 93 :7 arányú elegyét alkalmazzuk. 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 116—117 °C. Az IR és MMR spektrum adatai az irodalmi érté-20 kekkel megegyezők. [Chauvette R. R.: J. Org. Chem. 36,1259(1971)]. 10. példa 25 7-fenoxiacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavmetilészter. A cím vegyület előállítása során a közbenső vegyületet nem különítjük el. 30 500 mg a-izopropenil-3-fenoximetil-la,3a-4-tio-2,6--diaza[3,2,0]2-heptén-6-acetát-7-on-t 25 ml acetonban oldunk. Az oldathoz 0,5 ml azodikarbonsavmetilésztert, 250 mg p-toluolszulfonsavmonohidrátot és 0,25 ml vizet adunk. Az elegyet 6 óra hosszat szobahőmérsék-35 léten tartjuk, majd 0 °C-ra lehűtjük, telített nátriumhidrogénkarbpnát oldattal semlegesítjük. Ezt követően benzollal és sós vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd az elegyhez alumíniumoxidot adunk és 60 percig szobahőmér-40 sékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a benzolt bepároljuk, a maradékot etiléterből átkristályosítjuk. 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk., Op.: 140— 141 °C. f

. ,;.; . Az IR és MMR spektrum adatai megegyeznek az 45 irodalomból ismert adatokkal. [Morin. R. B.: J. Am. Chem. Soc. 91, 1401, (1969)]. 11. példa 50 7-fenoxiacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavmetilészter. 750 mg a-izopropenil-3-fenoximetil-la,3«-4rtio-2,6^ 55 -diaza[3,2,0]2-heptén-6-metilacetát-7-on-t 35 ml acetonban oldunk. Az oldathoz 0,75 ml azodikarbonsavmetilésztert, 375 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 0,375 ml vizet adunk. Az elegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0 °C-ra lehűtve 60 telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és víz hozzáadása után benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük és keverés közben szobahőmérsékleten 1,2 ml 30%-os káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet, keve-65 rés közben 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 3.