171241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidinszármazékok előállítására
9 171241 10 a (III) általános képletű kiindulási anyagok, ahol R 3, R4 és „alk" jelentése általában a fenti, és X] jelentése hidroximetilcsoport. Ezek a (III) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel előállíthatók. így a (III) általános képletű vegyületek például előállíthatók a megfelelően szubsztituált 2-metil-piridin-N-oxidokból átrendezéssel. Az átrendezést például anhidridek jelenlétében, emelt hőmérsékleten, előnyösen 80— 180 C° hőmérsékleten végezzük, s az így kapott észtert ezt követően hidrolizáljuk. A használható anhidridek elsősorban az ecetsavanhidrid, trifluorecetsavanhidrid és propionsavanhidrid. Az észter hidrolízisét előnyösen sav jelenlétében, ismert módon végezzük. Az anhidridek és savak keverékei is, így például a trifluorecetsav és trifluorecetsavanhidrid keveréke ugyanilyen jól alkalmazható. Ily módon az alkoholok közvetlenül előállíthatók. A (III) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol „alk", R3 és R 4 jelentése a fenti és Y észterezett hidroxilcsoport, például valamely fent említett, vagy valamely szerves savmaradékkal, így alkilkarbonsavval, például ecetsavval, vagy ariikarbonsavval, például benzoesavval észterezett hidroxilcsoportot — hidrolizálunk. A hidrolízist a szokott módon, például a fent említett módon végezhetjük. A gyógyászatilag hatásos új vegyületek alkalmazhatók például gyógyszerészeti készítmények alakjában, amelyek a hatóanyagokat szabad formában, vagy adott esetben sóik, kiváltképpen gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában, valamely enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyaggal keverve tartalmazzák. A készítmények előállításához olyan segédanyagok használhatók, amelyek a hatóanyagokkal nem reagálnak, így például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumi, propilénglikol, vazelin, vagy más, ismert gyógyszerhordozó anyagok. A készítményeket például tabletta, drazsé, kapszula, kúp formájában, vagy folyékony alakban, mint oldatok (például elixír vagy szirup), szuszpenziók vagy emulziók formájában állíthatjuk elő. A készítmények adott esetben sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózis nyomást vagy a kémhatást változtató sókat is tartalmaznak. A készítmények más, terápiásán értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket a szokott módon állítjuk elő. Az új vegyületek adagolását az illető vegyületnek és a páciens egyéni szükségleteinek megfelelően változtathatjuk. A farmakológiailag hatásos új vegyületek mint állatgyógyszerek, például a fent említett formák egyikében, vagy takarmány, vagy az állati takarmányhoz adott adalékanyag formájában is alkalmazhatók. Ezekhez például a szokásos töltő- és hígítószereket használjuk. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek a magas vérnyomás kezelésére alkalmasak és amelyek valamely, magas vérnyomást csökkentő aminosav és valamely — főleg a kiemeltek között említett — (I) általános képletű vegyület kombinációi. Magas vérnyomást csökkentő aminosavak például az a-metil-p-tirozin és elsősorban az a-metildopa típusú vegyületek (elsősorban az a-amino-a-metil-ß-hidroxifenil-propionsavak, ezek sói és észterei). A magas vérnyomás ellen hatásos aminosavak első-5 sorban az a-metildopa típusú vegyületek, főképpen maga az a-metildopa, a hipertónia kezelésénél igen jónak bizonyult. így az a-metildopa a hipertónia gyakorlatilag minden formájánál eredményesen alkalmazható, kb. 0,5—2 g/nap, esetenként akár legfeljebb 4 g/nap ada-10 golásban [E. Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1970, Seite 134]. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha magas vérnyomás kezelésére valamely magas vérnyomást csökkentő 15 aminosav és valamely (I) általános képletű vegyület kombinációját használjuk, úgy a magas vérnyomást csökkentő hatás tartósabb és egyenletesebb lesz, továbbá a komponensek, tehát a magas vérnyomást csökkentő aminosav és az (I) általános képletű vegyület dó-20 zisa csökkenthető, amint az Goldblatt módszerével bizonyítható, veseeredetűen magas vémyomású hím patkányoknak a szokásos komponensdózisokat p.o. vagy s.c. adagolva. A magas vérnyomást csökkentő hatás ez esetben lényegesen hosszabb, mint ami a hatóanyag-25 komponensek vérnyomáscsökkentő hatásának együttesen megfelelne. A vérnyomást csökkentő hatásnak ez a meghosszabbodása lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti kombinált készítményeket napjában csak egyszer adagoljuk. 30 A lényegesen egyenletesebb vérnyomáscsökkentő hatás jelentősen csökkenti a nap folyamán fellépő vérnyomásingadozás hátrányait, amelyek a hipertóniának az egyes hatóanyagkomponensekkel történő ismert kezelésénél fellépnek. A hatóanyagkombináció a páciens részére a 35 kezelést kiegyensúlyozottabbá és könnyebben elviselhetővé teszi. A komponensek dózisainak a csökkentésével kisebb a túladagolás veszélye, és az új kompozíciók előnyösebbek, mint az ismert módon, nagy dózisokban adagolt vérnyomáscsökkentő aminosavak, főképpen az 40 a-metildopa típusú vegyületek, s ily módon a páciens szervezetének általános tehermentesítése elérhető. A sók főképpen bázisokkal, így alkálifémkarbonátokkal, például nátriumkarbonáttal vagy káliumkarbonáttal, alkálifémhidrogénkarbonátokkal, alkálifémhidroxi-45 dokkal, így nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal, vagy a megfelelő alkáliföldfémvegyületekkel, így a kalciummal vagy magnéziummal, vagy ammóniával, valamint aminokkal, így alifás aminokkal, például rövidszénláncú alkilaminokkal, így trimetilaminnal vagy 50 trietilaminnal, valamint alumíniumvegyületekkel, így alumíniumhidroxidból képezett sók, például 2 mól savból és 1 mól alumíniumhidroxidból képezett sók, melyek főképpen lassú felszívódásuk, szagtalanságuk és a gyomor- és bélrendszerre gyakorolt csekély zavaró ha-55 tásuk miatt jól alkalmazhatók. Az észterek elsősorban rövidszénláncú-alkilészterek, így metilészter és etilészter. A rövidszénláncű-alkilcsoportok alatt az előzőekben és a továbbiakban elsősorban az 1—4 szénatomot tartalmazó csoportok értendők. 60 Kiváltképpen ki kell emelni az a-amino-a-metil-ß-(4-hidroxifenil)-propionsavat és leginkább az a-amino-a-metil-ß-(3,4-dihidroxifenil)-propionsavat, amely a-metildopa néven ismeretes, valamint ezek sóit, így főképpen alkáli- és földalkálifémsóit, valamint másodsor-65 ban az észtereiket, így a rövidszénláncú-alkilésztereiket. 5
