171236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilpropionsavak előállítására
5 171236 6 di-n-propilamin vagy tri-n-butilamín jelenlétében végezzük. Különösen megfelelő bázis az a-metil-benzilamin. Ha hidrogenolízises reakciót alkalmazunk, akkor ezt a hidrogénezésnél szokásos körülmények között végezzük, sztereospecifikus reakció végrehajtásához alkalmas katalizátorokat használva. Nem mindig szükséges azonban hidrogént használni, és a hidrogenolízist néha úgy is végrehajhatjuk, hogy a hidrogenolízisnek alávetendő vegyületet foszfor és jódhidrogénsav keverékével melegítjük. Kívánt esetben, ha a 2-aril-2-hidroxi-propionsavat nem akrilsavon keresztül, hanem más módon alakítjuk át 2-aril-propionsavvá, akkor ezt a vegyületet rezolválhatjuk, vagy ha köztiterméken át állítjuk elő, akkor a köztiterméket rezolválhatjuk ismert eljárásokkal. A rezolvált terméket azután hidrogenolízisnek alávetve olyan 2-aril-propionsavat kapunk, amelyben az egyik sztereoizomer nagyobb mennyiségben van jelen, mint enantiomerje. Mint már említettük, az I általános képletű vegyületek általában gyulladásgátló hatásúak. Hasonlóképpen számos III és IV általános képletű vegyület is gyulladásgátló tulajdonságú. A III és IV általános képletű vegyületek között vannak újak, így ezek előállítása is a találmány oltalmi körébe tartozik. Ezek a VII általános képletű vegyületek, ahol R6 és R 7 hidrogén vagy fluoratom, de legalább az egyik fluoratom, és a vegyület elsősorban a 2-(2-fluor-4-bifenilii)-2-hidroxi-propionsav, valamint e vegyületek enantiomerjei, továbbá a VIII általános képletű vegyületek, ahol R6 és R 7 jelentése a fenti, és a vegyület elsősorban a 2-(2-fluor-4-bifenilil)-akrilsav. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. A példákban megadott részes százalékértékek — ha más megjelölés nincs — súlyban értendők. Az optikai forgatóképesség meghatározását c = 1 koncentrációban, etanolban végeztük. 1. példa 5 g (0,02 mól) 4-bróm-2-fluor-bifenil 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,49 g magnéziumforgácshoz csepegtetjük 13 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverés közben. Amikor az adagolást befejeztük, az elegyet tovább keverjük, és 1 órán át visszafolyatással forraljuk. A forrásban levő oldathoz gyorsan hozzáadjuk 2,2 g (0,02 mól) nátriumpiruvát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját. Habzás lép fel, amikor ez megszűnik, a keveréket további 1 órán át visszafolyatással keverés közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket jégfürdőben lehűtjük, és 50 ml 5 n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet keverjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot ezután 1 n vizes káliumkarbonát-oldattal extraháljuk, és ezt az extraktumot hígított sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, és szárítjuk, így kapjuk a 2-(2-fluor-4-bifenilil)-2-hidroxi-propionsavat, amelynek olvadáspontja 166—169 C°, a hozam 71%. 2. példa 2 g, 1. példa szerinti terméket 10 g polifoszforsavval 5 keverünk, és 30 percig 100 C°-on melegítjük. Ezután vizet adunk az elegyhez, keverjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, így kapjuk a nyers 2-(2-fluor-4-bifenilil)-akrilsavat 91%-os hozammal, az olvadáspont 169—172 C°. Ezt 10 a terméket éter és petroléter (fp.: 40—60 C°) keverékéből átkristályosítjuk, így tiszta anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 176—177 C°. 3. példa 20 0,5 g, 2. példa szerinti terméket 10 ml etanolban szobahőmérsékleten és atmoszféra nyomáson 5 mg platina katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Négy és fél óra elteltével a keveréket megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A terméket éter és petroléter (fp.: 25 40—60 C°) keverékéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsavat, amelynek olvadáspontja 112—113 C°. 30 4. példa 64,8 mg (-)-2,3-0-izopropilidén-2,3-dihidroxi-l,4-35 -biszdifenilfoszfíno-butánt (DIOP, J. Am. Chem. Soc. 94, 6429. 1972), 46 mg/fj,-diklór-tetraciklooktén-diródium (DTDR) 9 ml benzollal készített oldatához adjuk nitrogénatmoszférában, és a keveréket 15 percig állni hagyjuk. Ezt a komplexet adjuk azután egy keverék-40 hez, amit úgy készítettünk, hogy 16 ml etanolt, majd 24 mg (—)-<x-metilbenzilamint 2 ml etanolban hidrogénatmoszférában 0,5 g 2. példa szerinti termékhez adtunk. A reakcióelegyet hidrogénatmoszférában öt és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, és éjszakán 45 át hidrogénatmoszférában tartjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot éterrel és 10%-os vizes káliumkarbonát-oldattal kezeljük. Az éteres extraktumot a káliumkarbonátos extraktummal kezeljük, majd megsavanyítjuk. Az olaj, amely kivált, 50 megszilárdul, ezt éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a terméket petroléterből (fp.: 60—80 C°) átkristályosítjuk; így kapjuk a 2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsavat. Op.: 101—103 C°, optikai forgatóképesség [a]D = + 35,5 C°, ami a ter-55 mékben 89% ( + ) izomert képvisel. 5—12. példa 60 Az 1. példa szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő brómvegyületekből. A vegyületeket az 1. táblázatban megadott oldószerekből átkris-65 tályosítva tisztítottuk. 3
