171232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aminometil-fenil)-acetamido]-3-tiadiazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-vegyületek előállítására

5 171232 6 génatomot tartalmazó kváziaromás, öttagú gyűrű tagja, azaz egy imidazol, pirazol, a triazolok, benzimidazol, benzotriazol és ezek szubsztituált származékai. Egy azolid előállításának általános érvényű módszere például, hogy az N,N'-karbonil-diimidazolt ekvimoláris mennyiségben, szobahőmérsékleten, tetrahidrofuránnal, kloroformmal, dimetilformamiddal, vagy egy ezekhez hasonló oldószerrel készült reakcióelegyben egy karbonsavval reagáltatjuk, amikor széndioxid és egy mól imidazol felszabadulása mellett, gyakorlatilag 100%-os kitermeléssel megkapjuk a karbonsav-imidazolidot. Ha a reakciót dikarbonsavval végezzük, úgy diimidazolidot kapunk. A melléktermékként keletkező imidazol kiválik az oldatból és elkülöníthető az imidazolidtól. Ezen reakciók kivitelezésének a cefalosporinok előállításának, továbbá a keletkező cefalosporinok elkülönítésének módszerei a szakemberek körében jól ismertek. Az ember baktériumok okozta fertőzéseinek gyógyítására a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az antibiotikumok adagolásának ismert eljárásai szerint parenterálisan, részletekben, például naponta három-négy alkalommal, testsúlykilogrammonként és naponta 5—2000 mg, előnyösen 5 mg és 20 mg közötti mennyiségben adagoljuk. A hatóanyagot egységenként adagoljuk, amelyek például 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaznak megfelelő, fiziológiai szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítókkal együtt. Az adagolt készítmények folyékony halmazállapotúak, például oldatok vagy szuszpenziók. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új vegyületek előállítására, amely előállítás során a következő, A reakcióegyenlet szerint járunk el. A találmány szerinti eljárás további változatai szerint a B és C reakcióegyenletek értelmében járunk el. Bizonyos VIII általános képletű — ahol R elsősorban egy IX vagy egy X képletű csoport — 3-szubsztituált 7-[a-(2-aminometil-fenil)-acetamido]-cefalosporánsavszármazékok (lásd a 72/06326 számú holland szabadalmi leírást) közül több igen hatásos, széles hatásspektrummal rendelkező, parenterálisan használható vegyület. A vegyületek gyenge vízoldékonysága (kevesebb oldódik mint a 2 mg/ml) miatt azonban még abban az esetben is krisztalluria lép fel, ha az antibiotikumokat parenterálisan, könnyen disszociálódó, oldódó származékként adagoljuk. A találmány tárgya eljárás a fentiekkel azonos aktivitással rendelkező vegyületek előállítására, amely vegyületek ikerionos alakban vízoldékonyabbak, és így nem okoznak krisztalluriát. A találmány tárgya eljárás a VIII általános képletű savak, vagy a XI általános képletű savak, vagy ezek nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol R egy III vagy egy IV képletű csoport. A találmány szerinti eljárással előállított két vegyület és két rokon-szerkezetű vegyület oldhatóságát hasonlítjuk össze az 1. táblázatban. Az oldékonyságot 0,1 mólos, pH 7,0-es foszfát pufferban határoztuk meg. 1. táblázat a VIII általános képletű vegyületek oldhatósága, ahol R a következő: 5 Jel R Oldhatóság MR—S94 IX kép1,9 mg/ml (72/06326 letű számú holcsoland szabaport dalmi leírás) MR—S96 X kép0,9 mg/ml (72/06326 száletű mú holland csoszabadalmi port leírás) BL—S685 III képletű csoport 2,35 mg/ml BL—S690 IV képletű csoport 2,23 mg/ml A D reakcióegyenleteken bemutatjuk a kiindulási vegyületek előállítását. A találmány szerinti eljárást a következőkben pél-35 dákkal szemléltetjük. 1. példa 40 Az o-brómmetil-fenilecetsav-metilészter előállítása 82,0 g (0,50 mól) o-metil-fenilecetsav-metilésztert, 89,0 g (0,50 mól) N-brómszukcinimidet, 1,0 g benzoilperoxidot és 800 ml széntetrakloridot elegyítünk, 45 majd 2 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk a reakcióelegyet, miközben egy 750 Watt teljesítményű izzóval megvilágítjuk. Szűréssel eltávolítjuk a szukcinimidet, szűrletből elkülönítjük az oldószert és csökkentett nyomáson desztilláljuk a maradékot. 50 Hy módon 90,1 g (kitermelés 74%), 95 C° és 105 C° közötti hőmérsékleten forró (0,4 Hgmm), a széntetrakloridban felvett mágneses magrezonancia spektrumában T 2,85 (4 H), 5,50 (2 H), 6,31 (2 H) és 6,38 (3 H) értékeknél egyszeres maximumokat mutató terméket 55 kapunk. 2. példa 60 Az o-azidometil-fenilecetsav előállítása 750 ml 10%-os vizes acetonhoz 90,1 g (0,371 mól) o-brómmetil-fenilecetsav-metilésztert és 26,0 g (0,40 mól) nátriumazidot adunk, majd szobahőmérsékleten 65 3 órán át keverjük a reakcióelegyet. Csökkentett nyo-3