171208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

171208 11 12 -cefem-4-karbonsavat kapunk. Tisztítás után 3,0 g halványsárga kristályos 3-metil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Tisztaság: 96,7%. 11. példa Egészen a 2. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3 g 83,9%-os tisztaságú kristályos N-(7-D-)5-aminoadipoilamido(-3-cefem-3-ilmetil)-piridium-4-karbonsavat használunk a kristályos cefalosporin C nátriumsó helyett. A reakció során 82,0% nyers N-[7-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-3-ilmetil]-piridinium-4-karbonsavat kapunk. Tisztítás után 2,1 g halványsárga kristályos N-[7-(4-karboxibutanoilamido)-3--cefem-3-ilmetil]-pÍTÍdinium-4-karbonsavat kapunk. Tisztaság: 86,0%. 12. példa Teljesen a 7. példában leírt módon dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy 4,6 g glioxilsavamidot használunk nátriumglioxalát helyett. A reakció során 75,9% nyers 3--acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4--karbonsavat kapunk. Tisztítás után 1,65 g halványsárga kristályos 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Tisztaság: 67,9%. 13. példa 1,3 g 74,2%-os tisztaságú kristályos cefalosporin C nátriumsót feloldunk 250 ml vízben. Az oldathoz hozzáadunk 441 mg rézacetátot és az oldat pH-ját 5,0-ös értéken tartjuk, majd keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 506 mg glioxilsavat. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, utána a pH-ját 1 n kénsavval 3,0-ra állítjuk és hozzáadunk 1,9 ml 15%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot. Az elegyet további 10 percig keverjük és utána a pH-ját kénsavval 1,5-re állítjuk a reakció megállítása érdekében, majd megelemezzük. Az elemzés szerint a 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3--cefem-4-karbonsav nyers hozama 77,3%. A reakcióelegyet a 2. példában leírt módon kezeljük és így 892 mg halványsárga kristályos 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Tisztaság: 68,8%. 14. példa 1,9 g 74,2%-os tisztaságú kristályos cefalosporin C nátriumsót feloldunk 350 ml vízben. Az oldathoz hozzáadunk 2 ml piridint és az elegy pH-ját 4,6-on tartjuk, majd keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 736 mg glioxilsavat. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, utána pH-ját 3,0-ra állítjuk 1 n kénsavval és 2,5 ml 25%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet további 10 percig keverjük és utána a pH-ját kénsavval 1,5-re állítjuk a reakció megállítása végett, majd megelemezzük. Az elemzés szerint a 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsav nyers hozama 77,1%. A reakcióelegyet a 2. példában megadott módon kezeljük és így 1,3 g halványsárga kristályos 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Tisztaság: 68,3%. 15. példa Cephalosporium acremonium fermentációs folyadékot szűréssel megszabadítunk a sejtektől, savasán kezelünk (2,8-as pH) annak érdekében, hogy a benne lévő penicillin N-t elbontsuk, utána újból szűrjük és a maradékot mossuk, a szűrletet egyesítjük a mosófolyadékokkal és 3 liter olyan oldatot kapunk, amely 4762 y/ml cefalosporin C vegyületet tartalmaz. Ebből az oldatból 100 ml-t kiveszünk és pH-ját nátriumhidroxiddal 7,0-re állítjuk, 175 mg kobaltszulfátot és 97 mg piperazint adunk hozzá és az egészet 37 C°-ra melegítjük. Ehhez az elegyhez 1 óra leforgása alatt keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,9 g oc-ketofenilecetsavat és a pH-t 5,0-ös értéken tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig tovább keverjük 37 C°-on és utána a pH-ját 3,0-ra állítjuk be, majd 22 ml telített, vizes nátriumperborát-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 10 percig keverjük és utána a pH-ját kénsavval 1,5-re állítjuk a reakció befejezése érdekében. Az elegyet megelemezzük, az elemzés azt mutatja, hogy a 3-acetoximetiI-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsav nyers hozama 60,3%. A reakcióelegyet a 2. példában leírt módon kezeljük és így 355 mg sárga kristályos 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Tisztaság: 68,7%. 16. példa 6,7 g 51,3%-os tisztaságú kristályos cefalosporin C nátriumsót és 1,6 g réz(II)acetátot feloldunk 600 ml 2 mólos (4,6 pH-jú) foszfát-pufferben. Az oldathoz 30 perc leforgása alatt keverés közben 5 C°-on fokozatosan csepegtetve hozzáadunk 600 ml 2 mólos (4,6 pH-jú) olyan foszfát-puffer-oldatot, amely 8,4 g nátrium-oc-keto-n-butanoátot tartalmaz. Az elegyet keverjük és 30 percig reagáltatjuk, közben fokozatosan hozzáadunk 30 ml 35%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot. A reakcióelegyet 10 percig még keverjük és utána a pH-t kénsavval 1,5-re csökkentjük a reakció megállítása érdekében, majd megelemezzük. Az elemzés azt mutatja, hogy a 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsav nyers hozama 63,2%. A reakcióelegyet a 2. példában leírt módon tisztítjuk és így 1,92 g halványsárga kristályos 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Tisztaság: 66,3%. 17. példa 4 g 74,2%-os kristályos cefalosporin C nátriumsót és 3,3 g réz(IT)acetátot feloldunk 120 ml vízben. Az oldat pH-ja ekkor 3,9. Az oldathoz ekkor 1 óra leforgása alatt 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6