171207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

171207 15 16 N,N-dimetil-benzilamint adunk. Az oldatot keverés közben —20 C°-ra hűtjük, majd az oldathoz keverés közben 0,24 g pivaloilkloridot adunk. Az elegyet 30 percig —20 C°-on keverjük, majd egyetlen részletben, erélyes keverés közben, —20 C°-on 0,54 g 7-amino-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, 0,28 ml trietilamin és 4 ml metanol elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig —20 C°-on, 1 órán át 0 C°-on, végül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot etilacetáttal mossuk, majd a vizes fázist 2 n vizes sósavoldattal pH = 2,5 értékre savanyítjuk. A savas elegyet kevés kloroformmal, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,18 g 7-(fenilszulfinil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék R-konfigurációjú szulfinil-csoportot tartalmaz. A termék infravörös és NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. Az így kapott vegyület („A" vegyület) különféle gram-pozitív és gram-negatív baktériumokkal szemben meghatározott minimális gátló koncentráció-értékeit a 3. táblázatban közöljük. Összehasonlítás céljából a negatív fajlagos forgatóképességű fenilszulfinil-ecetsav ([a]^0

=—182°, c = l,00, etanolban) felhasználásával előállított 7-(fenilszulfinil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav („B" vegyület) megfelelő adatait is megadjuk. 3. táblázat Minimális gátló koncentráció Vizsgált baktérium Hg/ml „A" vegyület „B" vegyület Staphylococcus aureus 6538 P 0,2 25 Staphylococcus aureus MS 27 0,8 50 Escherichia coli NIHJ 1,6 100 Escherichia coli W 3630 12,5 100 Escherichia coli PS 3 6,3 100 Escherichia coli RGN 14 12,5 100 Escherichia coli RGN 238 12,5 100 Salmonella enteritidis gaertner 3,2 50 Enterobacter 0655 100 100 Shigella sonnei E 33 6,3 100 Proteus vulgaris OX 19 1,6 100 Proteus rettgeri ACR 100 100 Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 100 100 Klebsiella pneumoniae 1,6 50 ATCC 10031 20. példa 0,37 g R-konfigurációjú fenilszulfinil-ecetsavat (csekély mennyiségű szennyezőanyagot tartalmazó termék, MD = + 134°, c = 1,00, etanolban) 8 ml vízmentes acetonban oldunk, és az oldathoz 0,28 ml trietilamint és 1 csepp N,N-dimetil-benzilamint adunk. Az oldatot keverés közben —20 C°-ra hűtjük, keverés közben 0,24 g izovalerilkloridot adunk hozzá, majd 30 percig —20 C°-on keverjük. Ezután az oldathoz egyetlen részletben, erélyes keverés közben, —20 C°-on 0,43 g 7-amino-3--metil-cef-3-em-4-karbonsav, 0,28 ml trietilamin és 4 ml metanol elegyét adjuk. Az elegyet 30 percig —20 C°-on, 1 órán át 0 C°-on, végül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet a 19. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 0,21 g R-konfigurációjú 7-(fenilszulfinil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék infravörös és NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 21. példa 8 ml metilénkloridhoz 0,37 g R-konfigurációjú fenilszulfinil-ecetsavat ([a]TM = + 183°, c = l,00, etanolban) és 0,41 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,69 g 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav és 0,28 ml trietilamin 8 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet a 19. példában ismertetett módon feldolgozzuk. 0,17 g R-konfigurációjú 7-(fenil-szulfinil-acetamido)-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék infravörös és NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 22. példa A 20. példában ismertetett módon, R-konfigurációjú fenilszulfinil-ecetsav ([afe

9 = + 134°, c = 1,00, etanolban) felhasználásával 7-(fenilszulfinil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. 184 mg így kapott, R-konfigurációjú terméket 1 ml vízben oldunk, és az oldathoz 780 mg kálium-tiocianátot és 0,05 ml piridint adunk. Az elegyet 6 órán át 65—70 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, 10 ml vízzel hígítjuk, és a kapott elegyet 13 g Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át. A gyantaoszlopot vízzel mossuk, és 95%-os etanollal eluáljuk. Az eluátumot betöményítjük. 110 mg 7-(fenilszulfinil-acetamido)-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Az R-konfigurációjú termék infravörös és NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 23. példa A 19. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 7-amino-3-(tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavból indulunk ki. Termékként R-konfigurációjú 7-(fenilszulfinil-acetamido)-3-(tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 24. példa A 19. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 7-amino-3-hidroximetil-cef-3-em-4--karbonsavból (3,4-lakton-formájú vegyület) indulunk 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8