171206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új fenil-piridil-allilamin-származék előállítására
9 171206 10 konyrétegkromatografáltuk. A vizsgálatot kovasavgél lemezen végeztük (Merck gyártmány, F254 -típus). R f -értéke: 0,23 (5% metanolt tartalmazó izopropiléterrel), illetve 0,47 (etilacetáttal). NMR spektruma deuterokloroformban 3,0 ppm-nél jellegzetes csúcsot mutat. Infravörös spektrumában 1680 cm-1-nél karbonilsáy jelentkezik. 1. példa (b) módszer) Az A) példa szerint előállított 7,2 g (0,023 mól) l-(4--brómfenil)-l-(3-piridil)-l,3-propándiolt [Rf -értéke: 0,65 (kovasavgélen, acetonnal)] 70 ml vízmentes acetonban oldjuk, és a kapott oldaton át hidrogénbromidot buborékoltatunk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz 50 ml metilénkloridot és 6,4 g (0,047 mól) foszfortribromidot adunk, a reakciókeveréket 14 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd tört jégre öntve nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. A szerves fázishoz 50 ml metanolt adunk, és a 3-(4-brómfenil)-3-(3-piridil)-allilbromidot [Rf -értéke: 0,8 (kovasavgélen, acetonnal)] tartalmazó oldatot vákuumban 30°-on 30 ml-re bepároljuk. Ezt az oldatot 14 g (0,47 mól) monometilaminnal autoklávban 110°-on 15 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 25 ml dietiléterben oldjuk, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A keverék pH-ját ammóniával 9,0-ra állítjuk és a rétegeket elválasztjuk. A dietiléteres kivonathoz vizet adunk, és pH-ját sósavval 2, l-re állítjuk. A vizes fázist aktívszénnel derítjük, majd ammóniával meglúgosítva dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékként kapott bázist 40 ml dietiléterben feloldjuk, és jégfürdőben hűtve dietiléterben oldott hidrogénkloridot csepegtetünk hozzá, mire halványsárga csapadék válik ki. A csapadékot szűréssel elválasztva, dietiléterrel mosva és vákuumban szárítva 3-(4-brómfenil)-N-metil-3-(3-piridil)-allilamin-hidrokloridot kapunk 1:1 arányú izomerkeverék alakjában. Kitermelés 43%. Olvadáspontja 138—144°. A terméket oxaláttá alakítva és etanolból 3-szor átkristályosítva kapjuk a Z-izomert. Olvadáspontja 204—207°. 2. példa (a) módszer) A B) példa szerint 5,0 g 3-(4-brómfenil)-3-hidroxi-N-metil-3-piridil)-propionamidból nyers termékként kapott 3-(4-brómfenil)-3-hidroxi-N-metil-3-(3-piridil)-propilamint keverés közben hozzáadjuk 50 ml 50%-os kénsavhoz. A reakciókeveréket 110°-on 10 percig melegítjük, majd lehűtjük, és tört jégre öntjük. Ezután 30%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítva dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres kivonatot bepárolva, 4,9 g félig kristályos maradékot kapunk. Ezt a maradékot 150 ml acetonban oldjuk, és az oldatot víztisztára szűrjük. A szüredékhez hozzácsepegtetjük 0,9 g (0,01 mól) oxálsav 25 ml acetonnal készült oldatát, és a keletkezett fehér csapadékot szűréssel elválasztjuk. 350 ml izopropanolból átkristályosítva fehér kristályok alakjában 1,7 g 3-(4-brómfenil)-N-metil-3-(3-piridil)-allilamin-oxalátot kapunk. Olvadáspontja 180—208°. A termék mag-5 mágneses rezonanciaspektrumában a vinil-proton 6,1— 6,4 ppm-nél kettős triplettként jelenik meg, jelezve, hogy a kapott termék az E- és Z-izomerek 2: 3 arányú keveréke. 10 A Z-izomer elkülönítésére a terméket etanolból háromszor átkristályosítjuk, mire 0,5 g Z-izomert kapunk. Olvadáspontja 202—205°. Magmágneses rezonanciaspektruma a vinil-protont J = 3,4 Hz-cel egyetlen triplettként mutatja olyan helyzetben, ami azt mutatja, 15 hogy a vegyület a Z-izomer. A kapott amino-oxalátot a szabad bázison át a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk. Néhány százalék vizet tartalmazó acetonitrilből való átkristályosítás után a 20 vegyület olvadáspontja 161—165°. Az elemi elemzés adatai azt mutatják, hogy a vegyület dihidroklorid-só, és összetételét a C,5 H 15 BrN 2 . 2HC1. H 2 0 képlet fejezi ki. 25 Az E-izomer elkülönítésére a Z-izomer elválasztása után kapott anyalúgot használjuk fel; ez 60: 40 arányban E-, illetve Z-izomert tartalmaz. Ennek az aminkeveréknek az oxalátját 15% vizet tartalmazó acetonitrilből háromszor átkristályosítva 198—201° olvadás-30 pontú terméket kapunk. Magmágneses rezonanciaspektruma alapján ez a termék a vegyület E-izomerje. 35 3. példa (ej módszer) 0,58 g 3-(4-brómfenil)-3-(4-piridil)-allilamin (izomer-40 -keverék) 10 ml éterrel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,43 g etiltrifluoracetátot 5 ml éterben, majd 1,5 óra múlva az oldatot 2 mólos sósavval extraháljuk, a kivonatot meglúgosítjuk, majd ismét éterrel extraháljuk. A kapott olajat 25 ml dimetilformamid-45 ban feloldjuk, hozzáadunk 0,1 g nátriumhidroxidot és nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,3 g metiljodidot 10 ml dimetilformamidban és további 1,5 óra hosszat nitrogéngáz alatt keverjük. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk 50 és éterrel extraháljuk. A kapott olajat 30 ml etanolban, amely 5 ml 10 mólos nátriumhidroxidot tartalmaz, feloldjuk és 50 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, majd az éteres kivonatokat sósavval kirázzuk, meglúgosítjuk, majd 55 ismét metilénkloriddal extraháljuk és a kivonatokat bepárolva 0,36 g 3-(4-brómfenil)-N-metil-3-(3-piridil)-allilamint kapunk olaj alakjában. Az oxalátot izopropilalkoholból leválasztjuk, és metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 185°. A termék NMR spektruma 2,4 60 ppm-nél metilcsoportra jellemző csúcsot mutat, és ez a tartomány a primer amin spektrumával összehasonlítva üres. 6,2 ppm-nél kettős triplett mutatkozik, amely a termék izomerkeverék jellegét támasztja alá. Izomerarány 1: 1. A Z-izomer elválasztását a 2. példában is-65 mertetett módon végezzük. Olvadáspontja 203—206°. 5
