171181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj helyettesített tricikusos vegyületek előállítására
171181 Sons Inc). így pl. a (XV) általános képletű vegyületet az (le) általános képletű vegyület aminformiátja és hangyasav elegyéhez adjuk, majd a képződő' elegyet szobahőmérséklet és 200 C° közötti hőmérsékleten melegítjük. A kondenzációs redukciót oly módon is elvégezhetjük, hogy valamely (le) és (XV) általános képletű vegyület elegyét katalizátor (pl. Raney-nikkel, platinaoxid vagy palládium) jelenlétében adott esetben iners szerves oldószerben hidrogénezzük. A reakciót atmoszferikus vagy nagyobb hidrogénnyomáson, végezhetjük el. A reakcióelegyhez adott esetben kondenzálószert (pl. nátriumacetátot) adhatunk. A kondenzációs redukciót továbbá nátrium-alkoholos vagy cink-savas vagy lúgos módszerrel végezhetjük el. Reakcióközegként iners oldószereket pl. alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, izopropanolt), folyékony ammóniát, ecetsavat vagy étereket (pl. dietilétert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt) alkalmazhatunk. A kondenzációs reakciót továbbá az (le) általános képletű vegyületből és a (XV) általános képletű vegyületből képezett Schiff-bázis vagy enamin önmagában ismert módon történő redukciójával is elvégezhetjük. A redukciót a fentiek során ismertetett hidrogénezési eljárás szerint végezhetjük el. Redukálószereket (pl. nátriumbórhidridet, diboránt, lítium-alumíniumhidridet, nátrium-alumínium-dietil-dihidridet, nátrium-bórciánhidridet vagy bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidridet alkalmazhatunk iners oldószeres közegben. Reakcióközegként alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt, tercier butanolt), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt) vagy étereket (pl. dietilétert, diizopropilétert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. A reakciót — 10 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az ily módon kapott (I) általános képletű morfolin származékokat önmagukban ismert módon sóikká alakíthatjuk vagy sóikból felszabadíthatjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű triciklikus allilaminoalkoholokat a (XVI) általános képletű triciklikus karbonil vegyületekből az A reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben Hal jelentése halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom) és Rlt R 2 , A, B, C t és C 2 jelentése a korábbiakban megadott. Az első lépésben a (XVI) általános képletű triciklikus karbonil-vegyületet iners oldószerben hármaskötést tartalmazó Grignard-reagenssel Grignard-reakciónak vetjük alá. A második lépésben a kapott (XVII) általános képletű triciklikus propargilaminoalkoholt valamely fémhidriddel (pl. lítiumalumíniumhidriddel) vagy fémkatalizátor (pl. palládium-báriumszulfát) jelenlétében hidrogénnel részlegesen redukáljuk. A kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű epoxidokat ismert módon (pl. 6605979 sz. holland szabadalmi leírás szerint) állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (VIII) általános képletű laktámokat pl. az R; helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű epoxidokból a B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben Rj jelentése hidrogénatom és R2 , Aj, B, = D^J3—, C1( C 2 , Y^ Y 2 és Hal jelentése a fent megadott). Az Y] helyén két hidrogénatomot és Y2 helyén egy oxigénatomot tartalmazó laktámokat az (V) általános képletű epoxidokból a (XXI) általános képletű amido-10 15 20 25 kon keresztül állíthatjuk elő. Az első lépésben az (V) általános képletű epoxidot amináljuk, majd a kapott aminoalkoholt valamely acilezőszerrel acilezzük. A második lépésben a kapott (XXI) általános képletű amidot sav jelenlétében intramolekuláris dehidratálásnak vetjük alá. Az Yi helyén egy oxigénatomot és Y2 helyén két hidrogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű laktámokat pl. az (V) általános képletű epoxidokból a (XVIII) általános képletű aldehideken, a (XIX) általános képletű karbonsavakon és a (XX) általános képletű amidokon keresztül állíthatjuk elő. Az első lépésben az (V) általános képletű epoxidot sav (pl. bórtrifluorid-éterát) jelenlétében izomerizáljuk, majd oxidáljuk. A második lépésben a képződő (XIX) általános képletű karbonsavat halogénezzük, majd a kapott halogénkarbonsavat amidáljuk. A harmadik lépésben a kapott (XX) általános képletű halogénamidból bázis jelenlétében hidrogénhalogenidet hasítunk le. Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását az antidepresszív hatás modelljeként ismert anti-tetrabenazin teszttel határozzuk meg és az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 50 55 60 Teszt-vegyület Anti-tetrabenazin , (ptózis) egéren EDM mg/kg p.o. 30 35 40 5-(morfolin-2-il-metil)-10,l l-dihjdro-5 H--dibenzo[a,d]cikloheptén 5-(morfolin-2-il-metilidén)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén 1 l-(4-metil-morfolino-2-il-metilidén)-6,11--dihidro-dibenzo[b,e]oxepin 5-(4-etil-morfolin-2-il-metilidén)-10,11--dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén 1,0 1,7 1,8 1,1 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 45 1. példa 498 mg N-benzil-N-[3-]10,ll-dlihidro-5H-dibenzo [a,d]-cikloheptén-5-il[-allil]-2-etanolamin jégecetes oldatához jéghűtés közben 7 ml tömény sósavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olajos- anyag alakjában 5-(4-benzil-morfolin-2-il-metilidén)-10,l I-d ihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptént kapunk. Az oxalát 209—210 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 80,5%. 2. példa 1,6 ml 1,6 n-hexános n-butil-lítium-oldatot 390 mg 10,1 l-dihidro-5 H-dibenzo[a,d]ciklohepténnek vízmen-65 tes tetrahidrofuráimal képezett oldatához adunk szoba-4
