171165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok előállítására
171165 15 16 1 órán keresztül keverjük, majd 5 n sósav-oldattal pH 3-ig savanyítjuk. A savas oldatot vákuumban 10 ml oldattérfogatig bepároljuk. A visszamaradó szuszpenziót desztillált vízben szuszpendáljuk, majd hűtés közben 40%-os nátriumhidroxid-oldattal erősen (pH 10—11-ig) meglúgosítjukés diklóretánnal (20, 10, 10 ml) kirázzuk. Az egyesített oldatokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd részt metanolból átkristályosítjuk. így 1,20 g (84,8%) 228—229 °C olvadáspontú kristályos port kapunk. A termék minden tulajdonságában megegyezik az a) pontban előállított termék tulajdonságaival. c) 12,0 g (37,2 mmól) l-etil-l-ciano-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 4,75 ml (5,78 g, 125 mmól) 98—100%-os hangyasavban oldunk és az oldatot argon atmoszférában 20 órán keresztül, 95—100 °C-os fürdőhőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeztével a savas oldatot 50 ml desztillált vízzel hígítjuk és hűtés közben 40%-os nátriumhidroxid-oldattal pH 10—11-ig lúgosítjuk. A vizes oldatot diklóretánnal (50, 30, 20 ml) kirázzuk,elválasztjuk és a szerves oldatokat magnéziusm szulfáttal szárítjuk. A szárítószer leszűrése után az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. így 9,05 g (79,2%) kristályos cím szerinti terméket állítunk elő, amelynek olvadáspontja 227—229 °C. A termékminden tulajdonságában megegyezik az a) pontban előállított termék tulajdonságaival. 9. példa la-n-Butil- lß-(2-ciano-etil)-l ,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin a) Desztillált vízzel, majd metanollal jól kimosott 0,8 g 5%-os csontszenes palládium katalizátort kevés metanolban (körülbelül 20 ml) előhidrogénezünk. A hidrogénfelvétel megszűnése után az előhidrogénezett katalizátorhoz hozzáfolyatjuk 0,75 g (1,73 mmól) 1-n-butil-1 -(2-ciano-etil)-l ,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a] -kinolizinium-perklorát 600 ml metanolos oldatát. A hidrogénezést atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után (körülbelül 2 óra) a hidrogénfogyás leáll. A katalizátorról leszűrt metanolos oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradt megszilárduló sót 2 ml metanolból kristályosítjuk. így 6,60 g (79,6%) 227— 229 °C-on bomlás közben olvadó cím szerinti vegyület perklorát sóját állítjuk elő. b) 2,15 g (5,97 mmól) l-n-butil-l-(2-ciano-etil)-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorátot 750 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 0°-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten apró részletekben 1,50 g (39,6 mmól) nátriumbórhidridet adunk hozzá. A beadagolás után még 1 órát keverjük az elegyet, majd az oldatot 5 n sósav-oldattal pH 3-ig savanyítjuk. Az elegyet vákuumban 10 ml oldattérfogatig bepároljuk, 200 ml desztillált vízzel hígítjuk és jeges hűtés közben 40%-os nátriumhidroxid-oldattal pH 10—11-ig lúgosítjuk. A vizes oldatot diklóretánnal (50, 30, 20 ml) kirázzuk, a szerves oldatokat magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldatnak vákuumban történő bepárlása után olaj marad vissza. Az olajat kétszeres térfogatú eíanolből kristályosítva. 0,95 g (57,1%) 188—189 °C olvadáspontú fehér kristályos cím szerinti vegyületet állítunk elő. 5 Analízis eredmények a C2 2H 29 N 3 (mölsúly: 335,48) öszszegképlet alapján: C% H% N% számított: 78,76; 8,71; 12,53; 10 talált: 78,98; 8,72; 12,34. I. R. színkép (KBr): 3395 cm-' (ind —NH); 2310 cm'1 (—CN). 15 N. M. R. színkép (deuterokloroformban): T = l,97 (1H, ind—NH); T = 2,42—2,98 (4H, aromás H); 20 T=9,12 (3H, —CH3 ). 10. példa 25 l-Etil-l-(3-aniino-propil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin tartalmú tabletta l-Etil-l-(3-amino-propil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 5 mg 30 zselatin 3 mg magnézium-sztearát 2 mg talkum 5 mg burgonyakeményítő 40 mg tejcukor 95 mg 35 A hatóanyagot a burgonya keményítő 3/4 részével és a tejcukorral összekeverjük. Az így kapott homogén keveréket a zselatin vizes oldatával összegyúrjuk, granuláljuk, a nedves granulátumot 30—50 °C hőmérsékleten 40 szárítjuk. A kapott szárított granulátumokhoz hozzáadjuk a talkumot, a burgonyakeményítő fennmaradó 1/4 részét, valamint a magnézium-sztearátot, és a kapott keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztó rovátkával látjuk 45 el. Szabadalmi igénypontok "1. Eljárás új (1) általános képletű oktahidro-indolo-50 [2,3-a]kinolizin-származékok — mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport —, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy aj) valamely (III) általános képletű hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékot — mely képletben R jelen-55 tése 1—4 szénatomos alkil-csoport, A jelentése hidrogén• atom, ha B jelentése X(_) és ha B jelentése H 2 0, akkor A jelentése egy elektronpár, mimellett X( ^> jelentése egy savmaradék anion — valamely kémiai redukálószerrel vagy katalitikusan aktivált hidrogénnel részlegesen re-60 dukálunk, majd a kapott (II) általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-szárrnazékot — mely képletben R jelentése a fenti — vagy egy savaddíciós sóját egy kémiai redukálószerrel valamely katalitikusan aktivált hidrogénezésnél alkalmazott katalizátor jelenlétében 65 redukáljuk, vagy 8
