171159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antidepresszív hatású oxim-éter vegyületek előállítására
5 171159 6 tekével hasonlítottuk össze, amelyek csak tetrabenazint kaptak. Az eredményekből azután meghatároztuk az ED50 értékeket. A szerotonin-potencírozást 5-hidroxitriptofán-teszttel határoztuk meg. Ebből a célból a vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk be elkülönített hím fehéregereknek (mégpedig adagonként 5 egérnek) egy adagolási sorozatban 1 órával 150 mg/kg dl-5-hidroxitriptofán intraperitoneális beadása előtt. Harminc perccel e küszöbérték beadása után egyenként megfigyeltük az állatokat és a következő paramétereket állapítottuk meg: jellegzetes fejrázás, hátsó végtagok megfeszülése, reszketés, menekülési hajlam, lordózis, mellső lábak klonikus görcse» Az észlelt eredményeket feljegyeztük és kiszámítottuk az ED50 értékeket, A monoamino-oxidáz-(MAO) gátló hatást olyan kísérletekkel határoztuk meg, amelyek során a vizsgálandó vegyületek meghatározott mennyiségét 5 hím fehéregérnek adtuk be. Az állatoknak 1 órával ezután szubkután injekció alakjában 250 mg/kg mennyiségben triptamin-hidrokloridot adagoltunk» Ettől a mennyiségtől azok az állatok nem pusztultak el, amelyek a vizsgálandó vegyületet nem kapták, viszont azok az állatok elpusztultak, amelyek hatóanyagot kaptak. A triptamin-hidroklorid beadása után 18 órával megállapítottuk, hogy mennyi kezelt állat pusztult el. Az ED50 értékeket ezekből az eredményekből számítottuk ki, Metysova, Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963), módszerével meghatároztuk azt, hogy a vizsgált vegyületek 200 mg mennyiség beadása esetén okozhatnak-e gyomorfekély-képződést. Konzett-Rössler-módszerrel, Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195, 71 (1940), pedig azt vizsgáltuk meg. hogy a vizsgált vegyületek 3 mg/kg mennyiség intravénás beadás esetén okozhatnak-e hörgőszűkületet, Ennél a módszernél a légzésfunkció csökkenése, mint a hörgőszűkület eredménye, a kisebb levegőmennyiség vételében jut kifejezésre. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik tulajdonságaik alapján különösen neurotikus és pszichés zavarok kezelésére alkalmasak. Ilyen esetekben a vegyületek felhasználhatók depressziós állapotban levő betegek kezelésére, különösen kedélyállapotuk javítására. Az adagok mennyisége, az adagolás gyakorisága, továbbá az adagolás módja a beteg egyén, annak természete és a zavarok súlyossága szerint változhat. Az adagolandó mennyiség felnőtteknek orális beadás esetén naponta 25-500 mg, általában azonban 50—200 mg mennyiség elegendő a kezelésre. A vegyületeket előnyösen pilulák, tabletták, bevont tabletták, kapszulák, porok, injektálható folyadékok és hasonlók alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagokat ilyen készítményekké önmagában ismert módszerekkel dolgozhatjuk fel. A találmány kiterjed valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is, amelynek során a hatóanyagot valamely szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyaggal keverjük vagy abban oldjuk. Az (I) általános képletű vegyületekkel sókat képező, gyógyszerészetileg elfogadható savak példáiként szervetlen savakat, így sósavat, kénsavat, és salétromsavat, továbbá szerves savakat, így citrom-5 savat, fumársavat, borkősavat, ecetsavat, benzoesavat, maleinsavat és ezekhez hasonló savakat említhetünk meg. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik az ilyen vegyületek előállítására általában ismert 10 módszerekkel vagy a megfelelő analóg módszerekkel állíthatók elő. A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket többek 15 között úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fent megadottakkal egyezik és Rj oxigénatom, oxim-csoport vagy egy alkiléndioxi-csoport, előnyösen etiléndioxi-csoport, egy (III) képletű vegyület-20 tel vagy ennek valamely sójával reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamely közömbös oldószerben, például alkoholban, dioxánban, dimetilformamidban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyeiben, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja 25 közötti hőmérsékleten, előnyösen valamely savmegkötőszer, például piridin, jelenlétében végezzük. Egy más módszer szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol M hidrogénatom vagy egy 30 alkálifématom és R jelentése a fent megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol Hal halogénatomot jelent, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy ennek valamely sójával reagáltatunk. 35 A reakciót előnyösen valamely közömbös oldószerben, például alkoholokban, éterekben vagy dimetilformamidban végezzük. Abban az esetben, ha M hidrogénatom, a reakcióelegyhez savmegkötő szert, például valamely alkoholátot, adunk. A 40 reakcióhőmérséklet általában 0 C° és 50 C° között van. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmaz, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) 45 általános képletű vegyületet, ahol R' metoxi-, etoxi-, metoxietoxi-, metoximetil-, ciano- vagy cianometil-csoport és R2 meziloxi- vagy toziloxi-csoport, ammóniával reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamely közömbös oldószerben, például 50 alkoholban, szokásosan szobahőmérséklet és 150 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet etilénoxiddal reagáltatunk etanolban 55 valamely alkoholát jelenlétében 60 C° alatti hőmérsékleten. A reakcióterméket ezután tozilkloriddal vagy mezilkloriddal (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, például valamely közömbös oldószerben, így metilénkloridban. 60 Más módszer szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmaz, úgy is előállíthatunk, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol n értéke 4 vagy 5, és Hal halogénatom, előnyösen 65 klór- vagy brómatom, egy (VIII) általános képletű 3
