171157. lajstromszámú szabadalom • Eljrásá pirimido[4,5-b]kinolin-4-(3H)-on-2-karbonsav-származékok előállítására
5 171157 6 jelentésű, míg R° hidroxil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport. Az I általános képletű vegyületek előállításakor a kitermelés és a végtermék minősége szempontjából előnyösen az A reakcióegyenlet A) változatát foganatosítjuk. Az alábbiakban megadottak szerint azonban eljárhatunk a B) változat szerint is. Mind az A) mind a B) változat szerint a karbociklusos aldehidet vagy ketont egy aktív metilén-nukleofillal kondenzáljuk. Az „aktív metilén-nukleofil" olyan vegyületet jelent, amely egy viszonylag savas metiléncsoporttal rendelkezik, egy olyan metiléncsoporttal, amely egy, előnyösen két elektront felvevő csoporthoz, például -CN, -CO-alkoxi- vagy —CONH2 általános képletű csoporthoz kapcsolódik. A kondenzációs reakciót nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, olyan oldószert használunk, amely még ha katalizátorként, vagy egy reagenssel vagy a termékkel sót képző vegyületként részt is vesz a reakcióban, a reakció után változatlan alakban kapunk vissza. Oldószerként például alkanolokat, például metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt vagy n-hexanolt, klórozott oldószereket, mint például metilénkloridot, etilénkloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot, piridint, aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy N,N' -dimetilformamidot használunk. Egyszerű kísérletekkel megállapíthatjuk más oldószerek használhatóságát is Oldószerként, különösen piperidin katalizátor jelenlétében, előnyösen metanolt használunk, amikor a terméket jó kitermeléssel kapjuk meg, a termék könnyen elkülöníthető és tiszta. Gyakran használhatunk piperidinből és piridinből álló oldószerelegyet is. A kondenzációs reakció elősegítésére még abban az esetben is gyakran használhatunk katalizátort, ha a nukleofil reagens két aktiváló csoporttal rendelkezik, mint ahogy ez a cianoecetsav esetén fennálL Katalizátorként ammóniát, primer, szekunder és tercier aminokat, például n-butilamint, dietilamint, trietilamint, piridint, piperidint, pirrolidint, alkálifém-alkoxidokat és -fluoridokat, ónfluoridot, amin-típusú bázikus ioncserélő gyantákat, például Amberlite IR-45 gyantát (poliamincsoportokkal rendelkező gyengén bázikus polisztirol-gyanta, Rohm and Haas Co.) vagy De-Acidite G gyantát (dietilaminocsoportokkal rendelkező polisztirol-gyanta (Permutit Co., Ltd., London) használunk. A használt katalizátor mennyisége nem lényeges, a karbociklusos aldehid reagens mennyiségére számítva mennyisége széles határok között, 0,1% és 100% között változhat. A katalizátort a karbociklusos aldehid mennyiségére számítva előnyösen 10% és 30% közötti mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. A reakciót 0C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 15 perc és 5 óra között változik. A termék szilárd halmazállapotú anyagként általában kiválik a reakcióelegyből és szűréssel különítjük eh Azt a vegyületet, amely nem válik ki a reakcióelegyből, az oldószer desztillációja után vagy oly módon különítjük el, hogy az elegyet nagymennyiségű olyan folyadékba öntjük, amelyben a termék nem oldódik. Ha az A reakcióegyenlet A) reakció vázlata fo-5 ganatosításakor reagensként egy o-nitrobenzaldehidet vagy egy R1 -(2-nitrofenil)-ketont használunk, úgy egy a-ciano-/3-(2-nitrofenii)-akrilamid-származékot kapunk, amelyet ezután a kivált 2-aminokinolin-3-karbonsav-származék előállítására redukál-10 nunk és ciklizálnunk kelL A redukciót (a nitrocsoport átalakítását aminocsoporttá) különböző reagensekkel végezhetjük. Röviden, bármely olyan vegyületet használhatunk, amely szelektíve vagy előnyösen aminocsoporttá redukálja a nitrocsopor-15 tot. Ilyen reagens például a fémet tartalmazó sav, mint például a vas-ecetsav, vas-hidrogénklorid, ón vagy ónklorid-hidrogénklorid, cink-hidrogénklorid, cinkreszelék-híg szuszpenzió, vagy ilyen eljárás a katalizátor, például platina, palládium vagy Raney-20 -nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezés. A redukált termék azonnal vagy majdnem azonnal ciklizálódik, amikor 2-aminokinolin-3-karbonsav-származék keletkezik. 25 Ha az A reakcióegyenlet B) reakcióvázlata szerint reagensként o-aminobenzaldehidet használunk, úgy a cianoecetsav-származékkal képzett kondenzációs termék igen gyorsan 2-aminokinolin-3-karbonsav-származékká ciklizálódik, ahogy ezt az 30 A) reakcióvázlat kapcsán az előzőekben megadtuk. A kötött, 2-karbonsav-származékot (észter- vagy amid-származék) tartalmazó piridingyűrű kialakítására több módszert használhatunk. Kényelmi szempontból olyan módszert választunk, amely sze-35 rint a megfelelő 2-aminokinolin-3-karbonsav-származék félig kész piridingyűrű-vázát egy A—Z általános képletű reagenssel, amely egyszénatomos fragmentet ad le, teljessé tesszük. Ezek a reakciók: 40 1. Egy 2-aminokinolin-3-karbonsavamid (IV általános képletű vegyület) reakciója a) egy dialkil-oxaláttal, b) egy oxálsav-alkil-félészter monosavhalogenidjével (klorid, bromid). 45 A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy reagensként a megfelelő 2-amino-3-karbonsavamid-származékot (IV általános képletű vegyület) használjuk, 50 amit a piridingyűrű teljessé tételére szükséges egyszénatomos fragmentet leadó A—Z általános képletű reagenssel kondenzálunk. A 2-aminokinolin-3-karbonsav-származék reakcióját az A-Z általános képletű reagenssel egy nem 55 reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben foganatosítjuk, és előnyösen olyan oldószert használunk, amely ha A egy -COR° vagy egy -C(NH)— O-alkil általános képletű csoport, nem nehezíti meg a melléktermékként keletkező alkohol 60 és víz desztillációval való eltávolítását. Ezen ciklizációs reakcióhoz használható oldószerek közül megemlítjük az aromás szénhidrogéneket, például a xilolt, toluolt, benzolt, a választott dialkiloxalát reagenst magát (fölös mennyiségben adagoljuk), a 65 tetralint és dekalint. 3
