171156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására

27 171156 28 tadiénsavat oldunk, az oldathoz 448 mg (3,6 mmól) dimetil-izopropil-klórszilánt és 360 mg (3,6 mmól) trietilamint adunk, majd 48 órán át 25 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Ezután 0C° hőmérsékletre hűtjük, metanolt adunk hozzá, 3 x 2 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A nyers desztillációs maradékot 6 ml metanolhoz adjuk, az oldatot 30 mg, 5% palládiumot tartalmazó szénporral egészítjük ki és 4 órán át, -22 C° hőmérsékleten (széntetraklorid/szárazjég) hidrogénezzük a szuszpenziót. Supercel szűrési segédanyaggal szűrjük a szuszpenziót, a szűrletet bepároljuk, a maradékot ecetsav és víz 3:1 arányú elegyében 10 percen át hidrolizáljuk. Ezután 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és 4 x 15 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 2 x 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepárlás után 9-oxo-l la,15a-dihidroxi -16-( 2- -tienil)-l 3-transz-co-tetranorproszténsavat kapunk. Op.: 63-65 C°. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepárolva 9a, 11 a,l 5a-trihidroxi-16-(3-tienil)-l 3-transz-co-tetranorproszténsavat kapunk. 35. példa A 9a-hidroxi-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi-16-(3-tienil)-13-transz-co-tetranorproszténsav előállítása (Kiindulási anyag) 1,3 ml, 1,0 n (1,30 mmól) vizes nátriumhidroxid-oldat 1,3 ml metanol és 1,3 ml tetrahidrofurán elegyében 0,263 g (0,436 mmól) nyers 9a-acetoxi-lla,15a-bísz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(3-tienil)-13--transz-w-tetranorproszténsav-metilésztert oldunk, az oldatot nitrogénatmoszféra alatt egy éjszakán át keverjük. Ezután 1,30 ml 1,0 n (1,30 mmól) vizes hidrogénklorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd etilacetáttal hígítjuk. A szerves oldószeres fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékként kapott nyersterméket szilikagf-'.bcl (Baker „Analyzed" Reagent, 60-200 mesh) készült kromatografáló oszlopon tisztítjuk, amikor tiszta 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi-16-(3-tienil)-13-transz-co-tetranorproszténsavat kapunk. 36. példa A 9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(3-tienii)-l 3-transz-co-tetranorproszténsav előállítása (Kiindulási anyag) 4,0 ml acetonban 0,201 g (0,371 mmól), a 41. példa szerinti eljárással előállított 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(3-tienil)-13--transz-<»vtetranorproszténsavat oldunk, az oldatot -15 C° és -20 C° közötti hőmérsékleten hűtjük, és nitrogénatmoszféra alatt cseppenként 0,163 ml (0,408 mmól) Jones-reagenst adunk hozzá. További 15 percen át, hűtve keverjük a reakcióelegyet, majd 0,194 ml izopropanollal egészítjük ki. További 5 5 percen át keverjük (hidegen) az elegyet, majd etilacetáttal hígítjuk. A szerves oldószeres oldatot ezután kétszer vízzel, majd egyszer telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepárolva 9-oxo-l la, 15a-bisz(tet-10 rahidropiran-2-iloxi)-16<3-tienil)-13-transz-a;-tetranorproszténsavat kapunk. 15 37. példa A 9-oxo-lla,15a-dihidroxi-13-transz-16--(3-tienil)-co-tetranorproszténsav előállítása 20 Ecetsav és víz 63 :35 arányú elegyének 2,0ml-ében 0,179 g (0,328 mmól), a 42. példa szerinti eljárással előállított 9-oxo-l la, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(3-tienil)-13-transz-w-tet-25 ranorprosztensavat oldunk, az oldatot nitrogénatmoszféra alatt, 40 C° (±2 C°) hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután forgó filmbepárlóval, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott nyersterméket szilikagélből készített (Mal-30 linckrodt CC—7) kromatografáló oszlopon tisztítjuk, amikor tiszta 9-oxo-l la,15a-dihidroxi-16-(3--tienil)-13-transz-cj-tetranorproszténsavat kapunk. 38. példa A 9a-hidroxi-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi)-17-(2-tienil)-5-cisz-13-transz-o> 40 -trinorprosztadiénsav előállítása (Kiindulási anyag) 8,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 1,8 g (4,04 mmól) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumb romi-45 dot oldunk, az oldathoz nitrogénatmoszféra alatt 3,5 ml, dimetilszulfoxiddal készült 2,2 mólos (7,8 mmól) nátrium-metil-szulfinil-metid-oldatot adunk. Az így kapott vörös színű, ilidszármazékot tartalmazó oldathoz cseppenként, 20 perc alatt, 50 717 mg (1,5 mmól), 5 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2--ilöxi)-20-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-(2-tienil)-transz-1 -penten-l-il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7--hemiketált adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten 55 keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. A .bázikus vizes oldatot 2 x 20 ml etiiacetáttal mossuk, majd 10%-os vizes hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk a pH-ját. A savas pH-jú oldatot 3 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített 60 szerves oldószeres oldatot 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékként kapott szilárd halmazállapotú terméket etilacetáthoz adjuk és szűrjük. A szűrletet szilikagélből (Baker „Analyzed" Reagent, 65 60-200 mesh) készült kromatografáló oszlopon, az 1A