171155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxaprostaglandinok előállítására 171ű156 Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására
15 171155 16 nyers 2-/5alfa-hidroxi-3alfa-(tetráhidropirán-2-il-oxi)-2béta-[3alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-7-oxa-l-transz-n o ne n-1 -il]-ciklopent-1 alfa-il/-acetaldehid-gamma-félacetál 454 mg-ját (1,0 mmól). Szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A bázikus vizes oldatot etil-acetáttal mossuk (2x30 ml) és pH 3-ig megsavanyítjuk 10%-os vizes sósav-oldattal. A savas oldatot etil-acetáttal extraháljuk (4 x 25 ml) és az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk (25 ml), szárítjuk (MgS04 ) és bepároljuk. A kapott szilárd anyag súlya 900 mg. Ezt a szilárd maradékot eldörzsöljük etil-acetáttal és leszűrjük. A szűrletet oszlopkromatográfiával szilikagélen (Baker „Analysed" reagens, 60-200 mesh) tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva. A nagy Rf-értékű szennyezések eltávolítása után 290 mg (54%) 9alfa-hidroxi-11 alfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-19-oxa-5--cisz-13-transz-omega-homoprosztadiénsavat kapunk. Az NMR spektrum (CDCl3).multipiettet mutat 6,2-6,6 5 között (2H) az -OH-protonoknak, multiplettet 5,3-5,7 5 között (4H) az olefin-protonoknak, multiplettet 4,6-4,9 5 között (2H) az acetál-protonoknak, kvartettet 3,5 5-nál (2H) az etil-éter-protonoknak és multipletteket 3,3-4,4 5 (9H) és 1,0-2,6 5 között (31H) a többi protonra visszavezethetően. 18. példa A 17, példában leírtak szerint elkészített 9alfa-hidroxi-1 1 alfa, 15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-1 9 - o x a- 5 - c isz-13-transz-omega-homoprosztadiénsav 290 mg-ját (0,540 mmól) feloldjuk 5.4 ml acetonban... Az oldatot nitrogénatmoszférában lehűtjük -10°-ra és cseppenként hozzáadunk 0,226 ml (0,660 mmól) 2,67 M Jones-reagenst, 5 percig keverjük -10°-on. majd a reakcióelegyhez 0,230 ml 2-propanolt adva tovább keverjük 5 percig, és utána hozzáadunk 30 ml etil-acetátot, vízzel mossuk (3 x 5 ml), szárítjuk (MgS04 ), bepároljuk és kromatografáljuk (Baker 60-200 mesh szilikagél, etilén-kl orid eluens). 180 mg 9-oxo-l lalfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-19-oxa-5-cisz-13-transz-omega-homoprosztadiénsavat kapunk, 19. példa A 18, példában leírtak szerint előállított 9-oxo-1 lalfa,l 5alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-19-oxa-5--cisz-13-transz-omega-homoprosztadiénsav 129 mg-ját (0,240 mmól) feloldjuk 3,0 ml jégecet/víz 65 : 35 elegyben és nitrogén alatt 40°-on 2,5 óráig keverjük, majd forgó bepárló segítségével töményítjük. A képződött nyers olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC-4, 100-200 mesh) tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva. A kevésbé poláris szennyezések elúciója után 40 mg 9-oxo-11 alfa, 15alfa-dihidroxi-19-oxa-5-cisz-l 3-transz-omega-homoprosztadiénsavat kapunk (olvadáspont 56-57°). Ez a termék 19 -oxa-omega-homoprösztaglandin-E2. Az UV spektrum metanolban kálium-hidroxid hozzáadással: Xmax 278 m/z és e max 25700. Ha 19-oxa-omega-homo-prosztaglandin-A2 -t akarunk előállítani, a 9. példában vázolt eljárást követ-5 jük0 A termék IR spektrumában jellemző sáv 1710, 1680, 1230 és 975 cm-1 hullámszámnál. H a 19-oxa-omega-homo-prosztaglandin-F2 a -ra van szükség, a 10. példában ismertetett módszert követjük, kiindulási anyagként a 18. példa termékét 10 használva, IR spektrum: jellemző sáv 3330, 1710 és 970 hullámszámnál. 20. példa 15 125 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 12,4g (100 mmól) dimetil-metil-foszfonátot (Aldrich) —78°-ra lehűtünk száraz nitrogénatmoszférában. Keverés közben cseppenként hozzáadunk 2o 40 ml 2,67 M hexános n-butil-lítium-oldatot (Alfa Inorganics, Inc,) '30 perc alatt, olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék —65° fölé, -78°-on 5 percig tovább keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 7,6 g (50,0 mmól) etil-3-25 -etoxi-propionátot, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -70° alatt maradjon (10 perc), —78°-on 3 óráig keverjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 6 ml ecetsavval semlegesítjük, és forgó be-30 párló segítségével töményítjük. A kapott fehér gélszerű anyagot felvesszük 25 ml vízzel, a vizes fázist éterrel extraháljuk (3 x 100 ml), az egyesített szerves kivonatokat megszárítjuk (MgS04 ) és bepároljuk (vízsugárszivattyú) A nyers maradékot desztil-35 lálva (forráspont 107-114°. 0.1 Hgmm) 5.6g (50%) dimetil-2-oxo-5-oxa-heptil-foszfonátot kapunk (2). Az NMR spektrum (CDC1,) 3.79 5-nál centrált dublettet (J = 1J .5 cps. 6H) mutat a 40 | (CH3 0) 2 -P=0, 3.28 5-nál centrált triplettet (2H) I a CH3-0-CH 2 -CH 2 -. 3,43 &-nál kvartettet (2H) a CH2 -0-CH 2 -, 3,14 Ő-nál centrált dublettet 45 (J = 23cps, 2H) az 0=C-CH,-P=0. 2,87 5-nál I I centrált triplettet (2H) a CH2 -CH 2 -C=0 és 1,19 5-nál centrált triplettet (3H) a 50 CH3 -CH 2 -0-CH 2 - csoportnak tulajdoníthatóan. 21. példa 55 A 20. példa szerint előállított dimetil-2-oxo-5--oxa-heptil-foszfonát 3,8 g-ját (17,1 mmól) feloldjuk 200 ml vízmentes éterben és szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 4,8 ml (12 mmól) 2,5 M n-hexános n-butil-lítium-oldatot. 60 5 perc keverés után további 400 ml vízmentes étert, majd 4g (11,4 mmól) 2-[3alfa-(p-fenil-benzoil-oxi)-5alfa-hidroxi-2béta-formil-ciklopentán-lalfa-il]-ecetsav-gamma-laktont adunk hozzá. 35 perc múlva a reakcióelegyet elkeverjük 5,0 ml jégecettel, 65 hígítjuk 200 ml vízmentes éterrel, mossuk 8
