171155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxaprostaglandinok előállítására 171ű156 Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására
25 171155 26 mo-prosztadiénsavat nitrogén alatt, szobahőmérsékleten 16,5 óráig keverjük, majd forgó bepárló segítségével töményítjük. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC-7) tisztítjuk, kloroform és etil-acetát eluenst 5 használva. A kevésbé poláros szennyezések eluálása után 369 mg olajos 9-oxo-llalfa,15alfa-dihidroxi- 2 0- o xa - 5 - cisz-13-transz-omega-homo-prosztadiénsavat gyűjtünk össze, IR spektrum: jellemző sávok 1735, 1710, 1230 és 970 cm" 1 hullámszámnál. 10 44. példa 3,0 ml jégecet/víz 65 :35 elegyben oldott 578 mg (1,08 mmól) 9-oxo-l lalfa,15béta-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-20-oxa-5-cisz-10,13-transz-omega-homo-prosztadiénsavat nitrogén alatt 25°-on 24 óráig keverjük, majd forgó bepárló segítségével 20 töményítjük. A képződött nyers olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC-7) tisztítjuk, eluensként kloroformot és etil-acetátot használva. A kevésbé poláris szennyezések eltávolítása után 131 mg félkemény 9-oxo-ll alfa. 15béta-dihidr- 25 o xi - 2 0- ox a-5-cisz-10,13-transz-omega-homo-prosztadiénsavat gyűjtünk össze. IR spektrum: jellemző sávok 1715, 1685, 1230 és 970 cm"1- hullámszámnál. 45. példa 3.0 ml jégecet/víz 65 :35 elegyben oldott 35 800 mg (1,49 mmól) 9alfa-hidroxi-l lalfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-20-oxa-5-cisz-13-transz-omega-homo-prosztadiénsavat nitrogén alatt 25 -on 16 óráig keverünk, majd forgó bepárló segítségével töniényítjük. A képződött nyers olajat oszlopkro- 40 matográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC-7) tisztítjuk, etil-acetát és etil-acetát/metanol eluenst használva. A kevésbé poláris szennyezések elválasztása után 335 mg olajos 9alfa,l 1 alfa.lSalfa-trihidroxi-20-oxa-5-cisz-13-transz-omega-homo-prosztadiénsa- 45 vat gyűjtünk össze. IR spektrum: jellemző sávok 3300, 1710 és 965 cm ' hullámszámnál. 46. példa 1.0 ml piridinben oldott 76 mg 19-oxa-PGF2 a-hoz 120 mg (1.0 mmól) pivaloil-kloridot adunk. Az oldatot 5 óráig 45°-on nitrogén alatt keverjük, 55 majd szobahőmérsékletre lehűtjük. 36 mg (2,0 mmól) víz hozzáadása után 2 óráig keverjük, majd etil-acetáttal felhígítjuk. A hígított oldatot 0,1 n sósavoldattal (3x), vízzel (lx) és telített nátriumklorid-oldattal (lx) mossuk, majd megszárít- 60 juk (vízmentes MgS04 ) és bepároljuk. A nyers maradék szilikagél-oszlopkromatografálása után a kívánt 9alfa,l 1 alfa,l 5alfa-trisz-pivaloil-oxi-19-oxa-PGF2 „-t állítjuk elő. IR spektrum: jellemző sávok 1760, 1710, 1230 és 970 cm"1 hullámszámnál. 65 47. példa 0,5 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 37 mg 19-oxa-PGA2 -höz 29 mg (0,33 mmól) formil-acetil-oxidot és 35 mg (0,33 mmól) 2,6-lutidint adunk. Az oldatot nitrogén alatt, szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük, majd hozzáadunk 36 mg (2,0 mmól) vizet. Az elegyet szobahőmérsékleten további 1 óráig keverjük, majd etil-acetáttal felhígítjuk. A hígított oldatot 0,1 n sósavoldattal (lx), vízzel (lx) és telített nátriumklorid-oldattal (lx) mossuk, szárítjuk (vízmentes MgS04 ) és bepároljuk. A nyers maradék szilikagél-oszlopkromatográfia után 15alfa-formil-19-oxa-PGA2 -nek felel meg. IR spektrum: jellemző sávok 1710, 1690-1670, 1230 és 965 cm"1 hullámszámnál. 48. példa 1,5 ml metilén-kloridban oldott 75 mg 19-oxa-omega-homo-PGE2 jég között lehűtött oldatához nitrogén alatt 350 jul pivaloilkloridot, majd 450 A" trietil-amint adunk. Szobahőmérsékleten 5 órás keverés után a keveréket etil-acetát/jég elegybe öntjük. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 10%-os sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk (vízmentes MgS04 ) és bepároljuk. A nyers termék kromatografálása után a kívánt 1 lalfa,l 5alfa-bisz-pivaloil-oxi-19-oxa-omega-homo-PGE2 -t állítjuk elő. IR spektrum: jellemző sávok 1760, 1710, 1230 és 970 cm" 1 hullámszámnál. 49. példa 2,5 ml metilén-kloridban oldott 125 mg 18-oxa-PGE2 jég között lehűtött oldatához nitrogén alatt 0,5 ml benzoil-kloridot, majd 0,625 ml trietil-amint adunk. Szobahőmérsékleten 5 órai keverés után az elegyet etil-acetát/jeges víz elegyébe öntjük. A vizes réteget etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 10%-os sósavoldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk (vízmentes MgS04 ) és bepároljuk. A nyers termékek kromatográfiás tisztítása után a kívánt 1 lalfa,15alfa-di-benzoil-oxi-18-oxa-PGE2 -t (IR: 1740, 1710,1235, 970 cm" 1) és 15alfa-benzoil-oxi-18-oxa-PGA2-t állítjuk elő. (IR: 1735, 1710, 1230, 965 "'). 50. példa 7,0 ml abszolút etanolban oldott 35 mg 19-oxa-PGE2 jégben lehűtött oldatához hozzáadjuk 12 ml abszolút etanolban oldott 105 mg nátrium-bór-hidrid ugyancsak jéggel lehűtött oldatát. Az oldatot nitrogén alatt 0-5° között 20 percig, majd szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyet jégben lehűtjük, hozzáadunk 2 ml vizet és az oldatot bepároljuk. A tömény elegyre etil-acetátot rétegzünk, 10%-os sósavval megsavanyítjuk és a savanyú vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk 13
