171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
17 171136 18 ziumszulfát fölött szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 8,6 g (68%) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)- 2-metil-alanin-a-szukcinimidopropilésztert kapunk. Rf = 0,2 (fluoreszcens szilikagél-vékonyréte- 5 gen kloroformmal futtatva). C)L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin- 10 -a-szukcinimidopropilészter-hidroklorid előállítása 8,6 g (0,014 mól) L-N-benzziloxikarbonil-3<3,4- 15 -difenil- metieéndioxifenil)-2-metil-alanin- a-szukcinimidopropilészter 120 ml 1:3 térfogatarányú etanol-etilacetát eleggyel készített oldatát 4g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 2,8 atmoszféra kezdeti nyomáson a hidrogénfelvétel 20 megszűnéséig (18 órán át) hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson, 30-40 C°-on bepároljuk. A maradékot 1 :9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyben oldjuk, az oldathoz 5 ml telített vizes nátrium- 25 karbonát-oldatot és szilárd nátriumkarbonátot adunk, és 2 percig keverjük. Az elegyhez 10 g vízmentes magnéziumszulfátot adunk, majd szűrjük, és a szűrletet 2 ml 9,6 n etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott oldatot csökkentett 30 nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz ismét 100 ml etilacetátot adunk, 1 órán át 25 C°-on keverjük, majd a terméket kiszűrjük és csökkentett 35 nyomáson szárítjuk. 3,0 g (51,0%) L-3-(3,4-- d ihi d roxi-fenil)-2-metil-alanin-a-szukcinimidopropilészter-hidrokloridot kapunk etanolos szolvát alakjában. Rf = o,63 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen 3 :7 térfogatarányú metanol-benzol eleggyel fut- 40 tátva). Elemzés a Cj 7 H 22 N 2 0 6 • HCl • C2H s OH képlet alapján: 45 számított: C =52,71%, H =6,75%, N = 6,47%, talált: C =53,62%, H =6,51%, N = 6,32%. 50 10. példa A) N-Klórmetil-glutárimid előállítása 55 9,0 g (0,063 mól) N-hidroximetil-glutárimid 50 ml benzollal készített, 40C°-os oldatához lassú ütemben 8,35 g (0,070 mól) tionilkloridot adunk. Az adagolás után az elegyet 1,5 órán át keverés és 60 visszafolyatás közben forraljuk, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A benzolt csökkentett nyomáson 30-40 C°-on lepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. 5,4 g (53%) N-klórmetil-glutárimidet kapunk, fp.: 97-100 C°/0,1 Hgmm. 65 B) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-glutárimidometilészter előállítása 10,2 g (0,020 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 2,02 g (0,020 mól) trietilamin és 3,23 g (0,020 mól) N-klórmetil-glutárimid 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát 5 órán át 70C°-on, majd 5 órán át 20-30 C°-on keverjük. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük, és a terméket 3 x 100 ml etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, 50 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 12,1 g (95%) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-glutárimidometilésztert kapunk. Rf =o,14 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen kloroformmal futtatva). C) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-glutárimidometilészter-hidroklorid előállítása 12 g (0,0189 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-glutárimidometilészter 130ml 1:3 térfogatarányú abszolút etanol - etilacetát eleggyel készített oldatát 5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 20-25 C°-on, 2,8 atmoszféra kezdeti nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig (18 órán át) hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml 1:9 térfogat arányú abszolút etanol- etilacetát elegyben oldjuk, az oldathoz 5 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és szilárd nátriumkarbonátot adunk, és az elegyet 2 percig keverjük. Az elegyhez 10 g vízmentes magnéziumszulfátot adunk, majd néhány perc elteltével a szilárd anyagokat leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 25 ml hexánnal és 25 ml etilacetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. A maradékot az a-metil-3,4--dihidroxi-fenil-alanin utolsó nyomainak eltávolítása céljából ismét nátriumkarbonáttal kezeljük, majd 3 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldat felhasználásával hidrokloridjává alakítjuk. 3,0 g (36%) L- 3 -(3,4- d ih i droxi-fenil)-2-metil-alanin-glutárimidometilészter-hidrokloridot kapunk etilacetátos szolvát formájában. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgáat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, futtatószer: 3 :7 térfogatarányú metanol-benzol elegy) alapján homogén, Rf = 0,56. Elemzés a C, 6 H 20 N 2 O 6 • HCl • 3/4 C4H 8 0 2 képlet alapján: számított: C =51,99%, H =6,20%, N = 6,39%, talált: C =52,15%, H =6,45%, N =6,53%. 0
