171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
9 171136 10 ból etanolban oldjuk, és az oldatból hexánnal kicsapjuk a terméket. 12,1 g (73,6%) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilésztert kapunk, op.: 143,0-145,0 C°. Elemzés a C36 H 32 N 2 0 8 képlet alapján: számított: C =69,66%, H =5,20%, N = 4,51%, táált: C =69,83%, H =5,14%, N = 4,52%. D) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter-hidroklorid-hidrát előállítása 6,6 g (0,0106 mól) L-N-benziloxikarbonil-3<3,4-- d if e n il - emtiléndioxifenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter 180 ml abszolút etanollal és 9 ml vízmentes, 9,6 n etanolos sósavoldattal készített szuszpenzióját 3,3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 2,1 atmoszféra kezdeti hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 50 ml benzollal, majd 50 ml etilacetáttal extraháljuk, ezután az oldhatatlan szilárd anyagot 50 ml 1:9 térfogatarányú etanol-etilacetát eleggyel és 10 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 25 ml abszolút etanolban oldjuk, az oldathoz 5 ml vízmentes, 9,6 n etanolos sósavoldatot adunk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,5 g (62,7%) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil- a 1 an in - szukcinimidometilészter-hidroklorid-hidrátot kapunk. A termék fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen, 3 :7 térfogatarányú metanol-benzol eleggyel végzett kromatografálás alapján homogén, Rf-értéke 0,5. Op.: 118-120 C°, bomlás közben. Elemzés a C, s H 18 N 2 0 6 • HCl • H20 képlet alapján: számított: C =47,81%, H =5,62%, N = 7,44%, talált: C =48,09%, H =5,74%, N = 7,42%. 2. példa A) N-(l-Klór-etil)-szukcinimid előállítása 50,0 g (0,40 mól) N-vinil-szukcinimid 1000 ml széntetrakloriddal készített oldatához 5,20 g (0,020 mól) ón(IV)-kloridot adunk, és az elegyet 6 órán át 20-30 C°-on keverjük. Eközben az elegyet sósavval telítjük. 24 óra elteltével az elegyet ismét 1,5 órán át sósavval telítjük. Összesen 48 óra elteltével a folyadékfázist dekantálással eltávolítjuk, és a gumiszerű maradékot 10x100 ml széntetrakloriddal mossuk. Az extraktumokat egyesítjük, 10 g diatómafölddel elegyítjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson körülbelül 400 ml végtérfogatra bepároljuk. A kivált N-(l-klór-etil)-szukcinimidet leszűrjük és csökkentett nyomáson 20-30 C°-on szárítjuk. 38,4 g (59%) fehér, szilárd, 5 83,5-84,5 C°-on olvadó terméket kapunk. B) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanil-a-10 -szukcinimidoetilészter előállítása 30,66 g (0,060 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 9,70 g (0,060 mól) N-(l-klór-etil)-szukcinimid, 6,07 g 15 (0,060 mól) trietilamin és 75 ml vízmentes dimetilformamid elegyét 19 órán át 95 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 750 ml vízbe öntjük, és a terméket 3 x 500 ml etilacetáttal kivonjuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 3 x 300 ml 5%-os vizes nát-20 riumhidroxid-oldattal és 3 x 300 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet 5 g csontszénnel derítjük, ismét szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 25 37,90 g (99%) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin- a-szukcinimidoetilésztert kapunk a és ö izomerek elegye alakjában. C) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-30 -a-szukcinimidoetilészter-hidroklorid előállítása 20,18 g (0,032 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alani-a- szukcini-35 midoetilészter 275 ml 1 :3 térfogatarányú abszolút etanol-etilacetát eleggyel készített szuszpenzióját 8,5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 2,8 atmoszféra kezdeti hidrogénnyomáson 23 órán át hidrogénezzük. A 40 katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson, 30-40 Cc -on bepároljuk. A maradékot 250 ml 1 :9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyben oldjuk, az oldathoz 20 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és körülbelül 30 g víz-45 mentes nátriumkarbonátot adunk, és az elegyet 10 percig keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd ismét szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 130 ml vízmentes 50 kloroformban oldjuk, az oldatot jégfürdőn hűtjük, és 15 percig sósavval telítjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, szuszpendálás közben 3 x 100 ml vízmentes éterrel mossuk, majd zárt lombikban, nitrogénatmoszférában éjszakán át 300 ml etil-55 acetátban keverjük. A kapott L-3-(3,4-dihidroxi- f e n i 1) - 2 - metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter-hidrokloridot elkülönítjük, 300 ml hexánban 2 órán át keverjük, majd vákuum-exszikkátorban kalciumklorid fölött szárítjuk. 8,32 g (62%) terméket 60 kapunk a és ß izomerek elegye formájában. A termék Rf-értéke 0,7 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 térfogatarányú metanol-benzol eleggyel futtatva). Elemzés a 65 Ci6 H 20 N 2 O 6 • HCl • 1/2CH3C0 2 C 2 H 5 képlet alapján 5
