171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására

43 171136 44 tett vizes nátriumkarbonát-oldatot és 5 g szilárd nátriumkarbonátot adunk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet 30-40 C°-on, 15-20Hgmm nyomáson betöményítjük. A maradékot ismét 25 ml abszolút etanolban oldjuk, az oldathoz 5 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldatot adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin- szukcinimidometilészter-hidroklorid-hidrátot kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, eluálószer: 3 :7 térfogatarányú metanol-benzol elegy) alapján egységes, Rf = 0,5. 35. példa A) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-hidroxietilészter-hidroklorid előállítása 0,95 g (4,0 mmól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szeszkvihidrát és 0,51 g (4,06 mmól) 2-bróm-etanol 5 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 5 órán át 60C°-on keverjük, majd 23 óra alatt 20-25 C°-ra hagyjuk hűlni. Az oldatot 10 ml desztillált vízzel hígítjuk, és 5 g gyengén bázikus anioncserélő gyantával (hidroxil-ciklus) töltött oszlopon bocsátjuk át. A gyantaoszlopot vízzel eluáljuk, a pozitív vas(III)-klorid reakciót adó frakciókat egyesítjük, és 3 g gyengén savas kationcserélő gyantával (hidrogén-ciklus) töltött oszlopon bocsátjuk át. A reagálatlan L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanint desztillált vízzel leoldjuk, majd amikor az eluátum már nem ad pozitív vas(III)-klorid reakciót, az eluálást 1 n ecetsavval folytatjuk. Az észtert tartalmazó 50 ml térfogatú frakciót (pH = 3,2) 1 n sósavoldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk, és 20 órán át 0,1—0,3 Hgmm nyomáson liofilizáljuk. L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2--metil-alanin-2-hidroxietilészter-hidrokloridot kapunk. B) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-acetoxietilészter előállítása 1,0 g (3,4 mmól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-hidroxietilészter-hidroklorid és 50 ml acetilklorid elegyét 6 órán át 25C°-on keverjük. Az elegyet 35 C°-on, 15—20 Hgmm nyomáson betöményítjük, a maradékot 25 ml In sósavoldatban oldjuk, és az oldatot 5 órán át 20-25 C°-on nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyet 20 órán át 0,1—0,3 Hgmm nyomáson liofilizáljuk, majd a maradékhoz 50 ml 1:9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyet, 5 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és 5 g szilárd nátriumkarbonátot adunk. Az elegyet keverjük, szűrjük, a szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és 15-20 Hgmm nyomáson 30-40 C°-on betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :4 térfogatarányú metanol-benzol elegyet használunk. A terméket tisztítás céljából meleg etilacetátban oldjuk, majd ciklohexánnal 5 kicsapjuk. 114-118 C°-on bomlás közben olvadó L- 3-( 3,4 -dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-acetoxietilésztert kapunk. 10 36. példa L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-acetoxietilészter előállítása 15 1,0 g (3,4 mmól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-hidroxietilészter-hidroklorid és 50 ml metánszulfonilklorid elegyét 6 órán át 25 C°-on keverjük, majd az elegyet 35 C°-on, 15-20 Hgmm nyomáson betöményítjük, és a maradékot 20 40C°-on, 0,1—0,5 Hgmm nyomáson szárítjuk. A kapott nyers metánszulfonil-vegyülethez 10 ml dimetilszulfoxidot és 6,6 g (10 mmól) lítiumacetátot adunk, és az elegyet 6 órán át 60 C°-on keverjük. Az elegyhez fölöslegben vett vízmentes, 25 etanolos sósavoldatot adunk, majd az elegyet a dimetilszulfoxid eltávolítása érdekében 3 x 50 ml etiléterrel keverjük össze, az éteres fázist minden esetben dekantálással távolítjuk el. A maradékot 25 ml In sósavoldatban oldjuk, és az oldatot 30 1 órán át nitrogénatmoszférában, 20—25C°-on keverjük. Az oldatot 20 órán át 0,1-0,3 Hgmm nyomáson liofilizáljuk, majd a maradékhoz 50 ml 1 :9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyet, 5 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és 5 g szilárd 35 nátriumkarbonátot adunk. Az elegyet keverjük, szűrjük, a szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és 30-40 C°-on, 15-20 Hgmm nyomáson betöményítjük. 40 A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 4 térfogat arányú metanol-benzol elegyet használunk. A kapott terméket tisztítás céljából etilacetátban oldjuk, és ciklohexánnal kicsapjuk. 114-118 C°-on bomlás közben olvadó 45 L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-acetoxietilésztert kapunk. 50 37. példa Kemény zselatin kapszulák előállítása L3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-55 -alanin-szukcinimidometilészter-hidroklorid-hidrát 200 g kukoricakeményítő 150 g porított magnéziumsztearát 50 g talkum 50 g 60 A finoman elporított komponenseket gondosan összekeverjük, majd a keveréket 1000 db kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük. Egyenként 200 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat ka-65 punk. 22