171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
5 171136 6 szulfoniloxi-csoportot jelent — vagy savaddíciós sóját valamely R3 Y" általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R3 jelentése a fenti, és Y" halogénatomot vagy alkálifématomot jelent -, és kívánt esetben a kapott terméket frakcionált kristályosítással vagy diasztereomer sópár képzésével a tiszta sztereoizomerekre választjuk szét, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű szabad bázisokat gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakítjuk, illetve a sókból felszabadítjuk a bázist. Az a) eljárásváltozat szerinti hidrolízist vagy redukciót, valamint a b) eljárásváltozat szerinti észterezést önmagában ismert módon és körülmények között hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásváltozatokban előnyösen L-konfigurációjú aminosav-származékokból indulunk ki. A leírásban és az igénypontsorozatban a »gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só" megjelölésen a szabad bázis nem-toxikus szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíció sóit értjük. E sók közül példaként a hidrokloridokat, hidrobromidokat, kénsavas sókat és hasonlókat említjük meg. A „tiszta, azaz D-izomertől lényegében mentes L-izomer" megjelölésen azt értjük, hogy az adott termék legföljebb körülbelül 10% D-izomert tartalmaz. Előnyösen olyan termékeket állítunk elő, amelyek D-izomert egyáltalán nem, vagy csak rendkívül csekély mennyiségben tartalmaznak. Ha a példákban a kapott terméket L-izomerként jelöljük, ez azt jelenti, hogy a termék lényegében 100%-ban (azaz 99%-nál nagyobb mennyiségben) L-izomerből ál. A „védőcsoport" megjelölésen az amino- és hidroxil-csoportok védelmére alkalmas valamennyi szokásos csoportot értjük. Az amino-csoport védelmére alkalmas csoportok közül példaként a benziloxikarbonil-, p-metoxi-benziloxikarbonil-, trifluoracetil-, HCl és hasonló csoportokat említjük meg. A hidroxil-csoport védelmére például acetilvagy benziloxikarbonil-csoportot vagy hasonló csoportokat alkalmazhatunk, a két szomszédos hidroxil-csoportot azonban együttesen is védhetjük ketál formájában. A két szomszédos hidroxil-csoportot előnyösen difenil-ketállá alakítjuk. A „redukálható csoport" megjelölésen hidrogénatomra cserélhető, vagy hidrogénnel részlegesen vagy teljes mértékben telíthető csoportokat értünk. E csoportok közül példaként a —CH=CH—, -C^C-, nitro- és ciano-csoportot, valamint a halogénatomokat említjük meg. Az „acilezőszer" megjelölésen valamely aktivált karbonsav-származékot, így egyszerű vagy vegyes anhidridet vagy R8 -CO—X 2 általános képletű vegyületet értünk, ahol R8 szerves csoportot jelent, és X2 könnyen lehasítható csoportot, például halogénatomot, p-nitro-fenoxi-csoportot, fenoxi-csoportot vagy hasonló gyököt jelöl. Amennyiben a találmány szerinti szintézis során végtermékként racém elegyet kapunk, a terméket kívánt esetben a tiszta izomerekre választhatjuk szét. Az izomereket a szintézis tetszés szerinti szakaszában szétválaszthatjuk, előnyösen azonban a rezolválást a végtermék előállítását közvetlenül megelőző lépésben hajtjuk végre. Más esetekben, például akkor, ha R] és R2 helyén eltérő 5 csoportokat tartalmazó, és a fenilalanin-vázban L-konfigurációjú aszimmetrikus szénatomot tartalmazó végtermékeket állítunk elő, a termékeket diasztereomer elegy formájában kapjuk. Az egyes diasztereomereket kristályosítással könnyen el-10 választhatjuk egymástól, egyes esetekben a kristályosítás előtt a végterméket könnyen kristályosodó származékává alakítjuk. Ha tiszta izomereket kívánunk előállítani, célszerűen a megfelelő konfigurációjú (például L-konfigurációjú) 15 vegyületekből indulunk ki. A racém elegy formájában kapott végtermékeket diasztereomer sópár-képzéssel is rezolválhatjuk. Ebben az esetben a sóképzéshez valamely optikailag aktív savat, például borkősavat, kámforszulfonsavat, almasavat, 20 piroglutársavat, mentoxiecetsavat vagy hasonlókat használhatunk fel. Az egyes vegyületek rezolválására legalkalmasabb savakat szakember könnyen kiválaszthatja. Amint már közöltük, a találmány szerinti 25 eljárással előállított új vegyületeket gyógyászati készítményekké, így tablettákká, pirulákká, kapszulákká, osztott porokká, granulátumokká, parenterals adagolásra alkalmas steril oldatokká vagy szuszpenziókká, orálisan adagolható oldatokká vagy 30 szuszpenziókká alakíthatjuk. A szilárd gyógyászati készítmények, például tabletták előállítása során a hatóanyagot szokásos tablettázási segédanyagokkal, például kukoricakeményítővel, laktózzal, szacharózzal, szorbittal, talkummal, sztearinsawal, mag-35 néziumsztearáttal, dikalciumfoszfáttal, gumival és hasonló gyógyszerészeti hígító- vagy hordozóanyagokkal keverjük össze. Az új hatóanyagokat tartalmazó tablettákat nyújtott vagy késleltetett hatást, illetve szabályozott hatóanyagfelszabadulást 40 biztosító bevonattal láthatjuk el, vagy e célból réteges készítményeket állíthatunk elő. így például belső magot, és azt körülvevő, eltérő összetételű és/vagy ható anyagtartalmú külső réteget tartalmazó tablettákat vagy pirulákat készíthetünk. A két 45 réteget enteroszolvens bevonattal választhatjuk el, amely megakadályozza a készítmény szétesését a gyomorban, és a béltraktumban való felszabadulást, vagy késleltetett felszabadulást biztosít. Enteroszolvens bevonat készítésére különféle anyagokat, 50 például polimer savakat vagy savkeverékeket, sellakot, sellak-cetilalkohol keverékeket, cellulózacetátot és hasonlókat alkalmazhatunk. Enteroszolvens bevonat készítésére különösen előnyösen használhatunk sztirol-maleinsav kopolimereket, a 55 bevonat enteroszolvens jellegét javító ismert adalékanyagokkal együtt. A hatóanyagokat továbbá kúpok formájában, vagy penetránsokkal, például dimetilszulfoxiddal keverve is beadhatjuk. A folyékony gyógyászati készítmények elő-60 állítása során hordozóanyagként például megfelelően ízesített ehető olajokat, így gyapotmag-olajat, szezámolajat, kókuszdió-olajat, földimogyoró-olajat vagy hasonlókat használhatunk fel. A folyékony gyógyászati készítmények -például 65 oldatok, elixirek vagy emulziók - egyéb segéd-3
