171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
21 171136 22 13. példa A) L-N-Benziloxikarbonil-3-[3,4-difenil-metiléndioxifenil]-2-metil-alanin-2--fenoxietilészter előállítása 4,5 g (0,0088 mól) L-N-benziloxikarbonil-3<3,4--difenilmetiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 0,90 g (0,009 mól) trietilamin és 1,81 g (0,009 mól) 2-bróm-etil-fenil-éter 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát 24 órán át 70-75 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és 150 ml vízbe öntjük. A terméket 3x100 ml etiléterrel kivonjuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 50 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 4,8 g (86,5%) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2-fenoxietilésztert kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, futtatószer: kloroform) egységes, Rf = 0,91. B) L-3-(3,4-Dihidroxi-benzil)-alanin-2--fenoxietílészter-hidroklorid-hemihidrát előállítása 4,7 g (7,5 mmol) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-- dife nil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2-fenoxietilészter 120 ml abszolút etanollal készített oldatát 1,7 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 1,4 atmoszféra kezdeti nyomáson 20 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 75 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 5 :95 térfogatarányú metanol-benzol elegyet használunk. 400 ml eluátumból 1,42 g (58%) észter-bázist különítünk el, op.: 35—42 Cc. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, eluálószer: 3 :7 térfogatarányú metanol-benzol elegy) egységes, Rf = 0,52. A kapott bázist 25 ml 1:1 térfogatarányú kloroform-metanol elegyben oldjuk, és az oldatot 2 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 1^3-(3,4-dihidroxi-benzil)-alanin-2-fenoxietilészter- hidroklorid-hemihidrátot kapunk. Elemzés a Ci8 H 21 NO s • HCl • 1/2H20 képlet alapján: számított: C =57,37%, H =6,15%, N = 3,72%, talált: C =57,17%, H =6,16%, N = 3,41%. 14. példa A) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2--szukcinimidoetilészter előállítása 4,5 g (8,8 mmól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 0,90 g (9 mmól) trietilamin és l,85g (9,3 mmól) N-(2--bróm-etil)-szukcinimid 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát 19 órán át 95 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és 150 ml vízbe öntjük. A terméket 5 3 x 100 ml etiléterrel kivonjuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, 50 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a 10 szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,8 g (86%) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2-szukcinimidoetilésztert kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, 15 eluálószer: kloroform) alapján egységes, Rf = 0,27. B) L-3-(2,4-Dihidroxi-fenii)-2-metil-alanin-2-szukcinimidoetilészter-hidroklorid-hemihidrát előállítása 20 2,5 g (3,94 mmól) L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2-szukcinimidoetilészter 75 ml metanol, 75 ml etanol és 3 ml vízmentes 7,6 n etanolos sósavoldat elegyével 25 készített szuszpenzióját 1,2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 1,4 atmoszféra kezdeti nyomáson 20 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 30 25 ml benzollal, majd 25 ml etilacetáttal elkeverjük. Az oldhatatlan anyagot 100 ml 1:9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyhez adjuk, majd a rendszerhez 5 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és 5g szilárd nátriumkarbonátot adunk, és 35 keverjük. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 1 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldatot adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,5 g 40 (33%) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2--szukcinimidoetilészter-hidroklorid-hemihidrátot kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, futtatószer: 3 :7 térfogatarányú metanol-benzol elegy) 45 alapján egységes, Rf = 0,4. Elemzés a Ci6 H 20 N 2 O 6 • HCl • 1/2 H20 képlet alapján: számított: C =50,33%, H =5,54%, 50 N =7,34%, talált: C = 50,89%, H = 5,65%, N =7,22%. 55 15. példa A) 1,2-Etilén-bisz-[L-N-benziloxikarbonil-3--( 3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-me til-alaninát] előállítása 60 10,1.8 g (0,020 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-<3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 2,12 g (0,021 mól) trietilamin és 0,99 g (0,010 mól) 1,2-diklóretán 35 ml dimetilformamiddal készített 65 oldatát 28 órán át nitrogénatmoszférában 11
