171090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro -4H-pirido(1,2-a)-pirimidin-3-karbonsavak rezolválására

5 171090 6 bonsavat kapunk. [a$ = 106 - + 110 C° (c = 2, metanol). A 137,8 g nuccsnedves (—)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-t etrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-3-karbonsav L(+)-treo-1 -(p-nitro-fenil)-2-amino-propán-1,3--diollal alkotott sóját 900 ml vízben oldjuk melegítés közben, majd 30C°-on az oldat pH-ját tömény vizes sósavoldattal 2-re állítjuk. Az oldatot kétszer 150 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 38,3 g 116C°-on olvadó (-)-6-metil-4-oxo- 6,7,8,9 -1 e tr ahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavat kapunk. [aß

0 = -90° (c = 2, metanol). A 38,3 g anyagot 80 ml vízben tömény vizes ammóniumhidroxid hozzáadásával oldjuk úgy, hogy a kapott oldat pH-ja 7 legyen. 50 g L(+)-treo-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-propán-l,3-diolt adunk az oldathoz és jelen példa előző része szerint járunk el. 30,2 g 119C°-on olvadó (-)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-t e tr ahi d ro - 4H - pirido( 1,2-a)pirimidin-3-karbonsavat kapunk [aß0 = -110° (c = 2, metanol). 2. példa 42 g racém-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat 80ml vízben szuszpendálunk és az elegy pH-ját tömény vizes ammóniumhidroxid oldattal 7-re állítjuk. 25,5 g L(+)-treo-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-propán-l,3--diol-hidrokloridot adunk szilárd formában az oldathoz, melyet ezután egy éjszakán át 20 C°-on állni hagyunk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk. 29,5 g (-)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav L(+)-treo-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-propán-1,3-diollal alkotott sóját kapjuk [aß

0 = -47,5° - -53° (C = 2, metanol). A kristályos anyagot 280 ml vízben oldjuk 60 C°-on és az oldat pH-ját tömény vizes sósav oldattal 2-re állítjuk, 4,4 g kb. 30-40% racém-izomert tartalmazó (->6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav válik ki, melyet szűréssel eltávolítunk. Op.:123C° [aß0 = -60° (C = 2, metanol). A szűrletet négyszer kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 9,5 g 118C°-on olvadó (-)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavat kapunk. [aß0 = -95° (c = 2, metanol). A 29,5 g kristályos anyag eredeti anyalúgjához 150 ml vizet adunk és az oldat pH-ját tömény sósavval 4-4,5 érték közé állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük. 14 g 134 5 C°-on olvadó 20-25% (+)-izomerrel szennyezett racém-6-metil-4-oxo-6,7, 8,9 -1 e t r ahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavat kapunk. [aß

0 = +25° (c = 2, metanol). A szűrlet pH-ját tömény sósavval 2-re állítva négyszer 50 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 8,9 g 119 C°-on olvadó (+)-6-metil-4--oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-piridios [ 1,2-a]pirimidin-3--karbonsavat kapunk. [aß°=+90° (c = 2, metanol). 3. példa 117,5 g racém 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-hidrokloridot 5 2250 ml vízben szuszpendálunk, majd tömény vizes ammóniumhidroxid oldattal az oldat pH-ját 7-re állítjuk. Az így kapott oldathoz 1279 g D(-)-treo- l-(p-nitro-fenil)-2-amino-propán-1,3-diol hidroklorid-monohidrátot adunk. Az elegyet 50C°-ra me-10 legi tjük és szükség esetén ammóniumhidroxid oldattá vagy ásványi savval a pH-t 6,5-re állítjuk és szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. Másnap a kivált (+)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsav D(-)-treo-1 -(p-nitro-15 -fenil)-2-amino-propán-l,3-diol-sót kiszűrjük. Az 1200 g nuccsnedves terméket 1500 ml vízben szuszpendáljuk és keverés közben oldódásig melegítjük (kb. 60C°-ra). Az oldat pH-ját tömény sósavoldattal pH-2-re állítjuk, majd lehűtés után a vizes 20 oldatot négyszer 400 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloformos oldatokat nátriumszulfáton történő szárítás után csökkentett nyomáson bepároljuk. 303,5 g 119-120 C°-on olvadó (+)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-25 -karbonsavat kapunk [aß

0 =+106,5-110° (c = 2, metanol). Az 1200 g nuccsnedves anyag anyalúgjának pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük. 343,2 g kb. 10-20% (-)-izomer-30 rel szennyezett racém 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat [aß°=+15° (c=2, metanol) kapunk, amelyet újabb rezolválásnál kiindulási anyagként alkalmazunk. A szűrletet négyszer 400 ml kloroformmal 35 extraháljuk. Az egyesített, nátriumszulfáton szárított kloroformos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 159 g (-)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-3-karbonsavat kapunk [a]l° = +103 C (c = 2, metanol). 40 A kloroformos kirázások után kapott összes vizes anyalúgot egyesítjük és tömény vizes ammóniumhidroxid oldattal a pH-t 8-9-re állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük és 30-40 C° között vákuum szárítószekrényben szárítjuk. 45 978,3 g D(-)-treo-l-(p-nitro-fenil>2-amino-propán-l,3-diolt kapunk, amelyet hidroklorid sóvá történő alakítás után újabb rezolválásnál használhatunk fel. 50 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás racém (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavak (mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport) rezolválására 55 a racém vegyület és optikailag aktív amino-vegyület reakciója, a diasztereomer sópár szétválasztása és a sók megbontása útján azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű racém vegyületet vizes közegben D(-)- vagy L(+)-treo-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-60 -propán-1,3-diollal reagáltatunk, a (+) (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav D (-)-1 reo-1 -(p-nitro-fenil)-2-aminopropán-1,3-diollal képezett kristályosan kiváló sóját, illetve a (-) (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-kar-65 bonsav L(+)-treo-l-(p-nitro-fenil)-2-aminopropán-l,3-3