171074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-sorbeli új 11béta-alkil -3-dezoxo-delta4-szteroidok előállítására
7 171074 8 Fémvegyületként például Grignard-vegyületeket (így szénhidrogén-magnézium-bromidokat) vagy lítiumalkil-vegyületeket alkalmazhatunk. A 17ß-hidroxi-17a-alkinil-vegyületek előállításának egy speciális módszere szerint a megfelelő 17-oxo-szteroidokat alkálifém-vegyület vagy alkálifém jelenlétében hármas kötést tartalmazó szénhidrogénekkel reagáltatjuk, vagy a 17-oxo-vegyületeket hármas kötést tartalmazó szénhidrogének alkálifém- vagy alkáliföldfém-származékaival reagáltatjuk. A 17-es helyzetű alku-csoportokat két lépésben is kialakíthatjuk, például úgy, hogy először a megfelelő 170-hidroxi-17a-alkinil-vegyületeket állítjuk elő, majd e vegyületeket redukcióval - például katalizátor (így nikkel vagy Pd/BaS04 ) jelenlétében végzett hidrogénezéssel — alakítjuk át 17a-alkil-származékokká. Az I általános képletű vegyületek 17-es helyzetéhez előnyösen a következő szénhidrogén-csoportok kapcsolódhatnak: metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, vinil-, propenil-, izopropenil-, allil-, metallil-, etinil-, propinil-, propargil-, butínil-, butadienil-, butadiinil-, propadienil- vagy buteninil- csoport. Amint közöltük, az (I) általános képletű vegyületek a 17-es helyzetben észter-csoportot is tartalmazhatnak. Az észter-csoportok rövidszénláncú (1—6 szénatomos) alifás karbonsavakból levezethető csoportok lehetnek. Az észterképzést önmagában ismert módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy a megfelelő 17ß-hidroxi-szteroidokat az észterképző savval vagy annak reakcióképes származékával (például halogenidjével vagy anhidridjével) reagáltatjuk, vagy a 17-oxo-szteroidok és telítetlen szénhidrogén-fémvegyületek kondenzációjában kapott termékeket előzetes hidrolízis nélkül a megfelelő savval vagy reakcióképes származékával kezeljük. Egy további eljárásmód szerint a 17ö-hidroxi-szteroidokat 4-dimetilamino-piridin és előnyösen valamely tercier amin (például trimetilamin) jelenlétében a megfelelő sav anhidridjével (például ecetsavanhidriddel) észterezhetjük. A szerves észter-csoportok például hangyasavból, ecetsavból, propionsavból, vajsavból, valeriánsavból, kaprilsavból, trimetilecetsavból vagy dietilecetsavból levezethető csoportok lehetnek. Az (I) általános képletű új vegyületek jelentős anabolikus, androgen, ösztrogén, antiösztrogén, ovulációgátló, progesztatív, antiprogesztatív és ivarmirigy-működést gátló hatással rendelkeznek, ugyanakkor értékes perifériális fogamzásgátló hatást is kifejtenek. A találmány szerinti eljárással előállítható 17-oxo-vegyületek továbbá az értékes gyógyászati hatással rendelkező 17a-alkil-ösztrán-vegyületek előállításának kiindulási anyagaiként használhatók fel. A llß-helyzetben metil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek lényegesen erősebb hormonhatást fejtenek ki, mint az analóg szerkezetű, azonban a llß-helyzetben metil-csoportot nem tartalmazó származékok. A llß-helyzetben propil- vagy butil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hormonális hatásspektruma hasonló a llö-metil-vegyületekéhez, azonban ez utóbbiaknál gyengébb hatással rendelkeznek. A llß-helyzetben etil-csoportot hordozó (I) általános 10 képletű vegyületek, így például a llß-etil-17a-etinil-A4-ösztren-17ß-ol, igen érdekes hormonális hatásspektrummal rendelkeznek, e vegyületek progesztatív és ösztrogén hatása ugyanis viszonylag csekély, ugyanakkor azonban erős ovulációgátló és antiprogresztatív hatást fejtenek ki. A llß-izopropil-vegyületek hormonális hatásspektruma hasonló a 1 lß-etil-vegyületekehez, azonban ez utóbbiakénál valamivel gyengébb hatást fejtenek ki. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. 15 Progesztatív hatás vizsgálata: A vegyületek progesztatív hatását Clauberg módszerével vizsgáltuk. Kifejletlen nőstény nyulaknak 8 napon át szubkután úton napi 2 jug ösztradiol-20 -monobenzoátot adtunk be, majd az állatokat 5 napon át kezeltük a vizsgálndó hatóanyaggal. A vizsgálandó hatóanyagot tíz azonos dózisban adtuk be. Az állatokat a 13. napon leöltük, az állatok méhét eltávolítottuk, és megvizsgáltuk. A progesztatív ha-25 tás erősségére jellemző endometriás reakció mértékét +, ± és — jellel értelmezzük, ahol a + jel azt jelenti, hogy a vegyület a vizsgált dózisban aktív, a - jel azt jelenti, hogy a vegyület a vizsgált dózisban inaktív, míg a ± jel a határdózist jelenti. 30 A kísérletek eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. tábli ázat 35 Vegyület Dózis Hatásmg, p.o. erősség 17a-etinil-A4 -ösztrén-17ű-ol (ismert) 0,25 + 40 llß-metil-17a-etinil-A4 -0,13 -ösztrén-17ß-ol (új) 0,015 + 0,007 -45 17a-etinil-18-rnetil-A4 -ösztrén-17ö-ol (ismert) 0,06 + 0,03 -llß-metil-17a-etinil-18-50 -metil-A4 -ösztrén-17Ö-ol (új) 0,015 + 0,007 + 17a-izopropil-A4 -ösztrén-55 -17/3-01 (ismert) 0,25 + 0,13 — 1 lß-metil-17a-izopropil-A4 -ösztrén-17ö-ol (új) 0,13 + 60 0,06 + A táblázat adataiból megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek körülbelül 2-12-szer hatásosabbak a megfelelő, ismert 11-dezalkil-vegyü-65 leteknél. 4
