171033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin származékok előállítására
31 171033 32 -klór-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 5 ml metanollal készített szuszpenziójához 1 ml morfolint adunk és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben a szuszpenzió oldattá alakul. Az oldathoz ezután hűtés mellett lassan 25 ml vizet adunk. A kivált terméket szűrjük, ví/zgl mossuk, szárítjuk. Etanolos átkristályosítás «tif „f«78g (89%) l-metil-4-(l-morfolinokarbonil)-5-- i c ml-7-klór-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-t kapunk, amelynek olvadáspontja 184-185 C°, R?:0,45. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a 45. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 45. példa l-Metil-4-(l-piperidinokarbonil)-5-fenil-7-klór-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Kitermelés: 87,5%. Olvadáspont 95%-os etanolos átkristályosítás után: 136,5-137 C°.R?: 0,68. 46. példa l-Metil-4-(4-metil-l-piperazinokarbonil)-5-fenil-7-klór-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4--benzodiaze pin- 2-on Kitermelés: 95,7%. Olvadáspont acetonitriles átkristályosítás után: 240,5-242 C°,R?: 0,53. 47. példa l-Metil-4-hidrazinokarbonil-5-fenil-7-klór-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Kitermelés: 87%. Olvadáspont benzol-kloroformos átkristályosítás után 187-189 C°. 48. példa Di-(l-metil-2-oxo-5-fenil-7-klór-l,3,4,5--tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-4-il)-keton 0,8 g (2,29 mmól) l-metil-4-klórkarbonil-5-fenil-7--klór-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 ml kloroformmal készített oldatához 1 g l-metil-5--fenil-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-t és 1 g magnéziumoxidot adunk és egy éjszakán át 40C°-on keverjük. Ezután a szervetlen sókat kiszűrjük és a szűrőn levő anyagot 10 ml kloroformmal átmossuk. A kloroformos oldatot 10 ml 2n sósav-oldattal keverjük, miközben a reagálatlan bázis sósavas sója kiválik. A sót szűrjük, a kloroformos szűrletet 5 ml 2,5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel kirázzuk. A kloroformos oldatot szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott száraz maradékot etanolból átkristályosítjuk, 0,91 g (66,2%) di-(l-metü-2-oxo-5-fenil-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-4-il)-ketonhoz jutunk, melynek olvadáspontja: 263—266 C°. 49. példa 5 4-Klórkarbonil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2-H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,36 g (5 mmól) 5-fenil-7-klór-1,3.4,5-tetrahidro-10 -2H-l,4-benzodiazepin-2-on 60 ml abszolút benzollal készített szuszpenziójához 0,84 g szilárd vízmentes nátriumhidrogénkarbonátot adunk és 10-15 C°-on 1 ? ml 10%-os benzolos foszgén oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át, 15 majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szervetlen sókat kiszűrjük, a szűrőn levő anyagot 50 ml acetonnal mossuk. A szerves fázist bepároljuk és a száraz maradékot benzolból átkristályosítjuk, így 1,08 g (64,5%) 4-klórkarbonil-5-fenil-20 - 7-klór-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hoz jutunk, melynek olvadáspontja: 181-184 C°, R?••: 0,82. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a 48. és 49. példában leírtakkal analóg módon állítjuk 25 elő a következő vegyületeket: 50. példa l-Metil-4-klórkarbonil-5-fenil-7-klór-1,3,4,5-30 -tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on Kitermelés: 91%. Olvadáspont benzolos átkristályosítás után: 186— -187C6 ,R? :0,8. 35 51. példa (-)-l-Metil-4-klórkarbonil-5-fenil-7-klór-1,3,4,5--tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 40 Kiindulási anyag: (+)-l-metil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5--tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Kitermelés: 67,5%. Olvadáspontja acetonos átkristályosítás után: 45 201-203,5 C* [a]ls : -646,5 (c = l, kloroform). 52. példa (->l-Metil-4-karbamoil-5-fenil-7-klór-l, 3,4,5-50 -tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 2,1 g (7,32 mmól) (+)-l-metil-5-fenil-7-klór-l,3, 4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 20 ml benzollal készített oldatához 1,26 g szilárd nátriumhidro-55 génkarbonátot adunk és 10-15 C°-on 22 ml 10%-os benzolos foszgén oldatot csepegtetünk. Az elegyhez 2 órai keverés után 10 ml 10%-os metanolos ammóniát adunk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kivált szervetlen sót kiszűrjük, a szűrőn levő 60 anyagot benzollal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 2,12 g (87,5%) (-)-l-metil-4--karbamoil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on-t állítunk elő, melynek olvadás-65 pontja 214-217 C°. [áfa5 : -616,5(c =,1, kloroform). 16
