171033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin származékok előállítására
3 171033 4 kor R3 jelentése kevés szénatomos alkanoil-csoporttól különböző és R6 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-csoport. A találmány tárgya továbbá eljárás az optikailag aktív (I) általános képletű új, N4-helyzetben acil-csoporttal szubsztituált l,3,4,6-tetrahidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on-származékok előállítására, mely képletben Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-csoport, amino-csoport vagy nitro-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, R3 jelentése halogénkarbonil-csoport, formil-csoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal, amino-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoil- vagy alkenoil-csoport, fenil-(l—4 szénatomos)-alkanoil-csoport, adott esetben halogénatommal helyettesített benzoil-csoport, 5—8 szénatomos cikloalkoil-csoport, 1—4 szénatomos alkiloxikarbonil-csoport, adott esetben halogénatommal helyettesített fenilalkiloxikarbonil-csoport, monociklusos terpénoxikarbonil-csoport, helyettesítetlen vagy az alább felsoroltak közül egy vagy két, azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazó karbamoil-csoport: 1—4 szénatomos alkil-csoport, mely adott esetben szubsztituálatlan vagy mono- vagy diszubsztituált amino-csoporttal, karboxi-csoporttal, 1—4 szénatomos alkoxikarbcnil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal, szubsztituálatlan vagy 1—4 szénatomos alku-csoporttal vagy fenilamino-csoporttal szubsztituált aminokarbonil-csoporttal helyettesített lehet, adott esetben fenil-csoporttal szubsztituált amino-csoport, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, 5—8 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkanoil-csoporttal szubsztituált aril-csoport, mimellett a bármely nitrogénatomhoz kapcsolódó alMl-csoportok, adott esetben további heteroatomot, mint amilyen az oxigénatom, is tartalmazó 5-8 tagú, adott esetben 1-4 szénatomos alku-csoporttal, oxo-csoporttal, fenil-csoporttal, hidroxi-(kevés szénatomos)-alkil-csoporttal, szubsztituált és további gyűrűvel, előnyösen fenil-gyűrűvel, kondenzált gyűrűs rendszert, mint amilyen a pirrolidinil-, a piperidinil-, piperazinil-, morfolinil-, benzodiazepinil-gyűrű, alkothatnak, mimellett, ha R2 jelentése kevés szénatomos alkil-csoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, akkor R3 jelentése kevés szénatomós alkil-, kevés szénatomos alkenil-, ciklohexil-, fenil- vagy benzil-csoporttal helyettesített karbamoil-csoporttól különböző, és ha R2 jelentése kevés szénatomos alkil-csoport és Rj jelentése halogénatom vagy trifluormetil-csoport, akkor R3 jelentése kevés szénatomos alkanoil-csoporttól különböző és R6 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-csoport. A találmány szerint előállított vegyületek első-5 sorban trankvillo-szedatív hatásuk miatt jelentősek. Az 1,4-benzodiazepin-származékok közül számos igen nagy gyakorlati jelentőségre tett szert kitűnő trankvillo-szedatív hatása miatt. Az eddig előállított vegyületek vizsgálata lehe-10 tővé tette a szerkezet és hatás közötti összefüggések vizsgálatát is. így többek között megállapítást nyert, hogy a 4,5-helyzetben levő kettőskötés feltétlen szükséges a magas aktivitáshoz, mert a kettőskötés telítésével nyert tetrahidro-származé-15 kok valamennyi farmakológiai tesztben alacsonyabb aktivitást mutatnak, mint a telítetlenek. Ez az alacsony aktivitás tovább csökken, ha az N4 -helyzetben valamilyen szubsztituens van [L. H. Sternbach és munkatársai, Drugs Affecting the Central 20 Nervous System (A. Burger ed.), 1968, Vol. 2. page 237.]. Ilyenformán érthető, hogy az eddig előállított tetrahidro-származékok száma elenyésző a dihidro-származékokhoz képest. Eddig például a következő módokon állítottak 25 elő a 4-es helyzetben szubsztituált tetrahidro-1,4--benzodiazepin-származékokat. Az 1 339 762 számú franciaországi szabadalmi leírás, valamint R. J. Fryer és munkatársai [J. 30 Med. Chem. 7, 386 (1964)] az 1,4-tetrahidro-benzodiazepin-molekula közvetlen alkilezésével állítanak elő 1-mono- és 1,4-diszubsztituált-tetrahidro-benzodiazepin-származékokat. A j 3 501 474 számú USA-beli, valamint a 35 69 17 320 számú hollandiai nyilvánosságrahozatali irat szerint szubsztituált izokinolin-származékokból gyűrűtágulási reakció segítségével lehet eljutni a megfelelő N4 -szubsztituált tetrahidro-l,4-benzodiazepin-2-on-származékokhoz. 40 A 48-25199 számú japán szabadalmi leírás olyan tetrahidro-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítását ismerteti, melyek a 4-es helyzetben szubsztituált karbamoil-csoportot tartalmaznak. Az eddigi tapasztalatokkal ellentétben azt talál-45 tuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő, a 4-es helyzetben helyettesített tetrahidro-1,4-benzodiazepinek — mely képletben R1; R 2 , R 3 és R 6 jelentése a fenti megadottakkal egyező — magas aktivitást mutatnak. 50 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben Rt halogénatomként fluor-, klór-, bróm és jódatomot, előnyösen klóratomot jelent. R2 alkil-csoportként egyenes vagy elágazó szén-55 láncú alkü-csoportot jelenthet, előnyösen rövidszénláncú, 1—4 szénatomos alkil-csoport. Ilyen alkil-csoportok lehetnek például a metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butü-, i-butil-, terc-butil-csoport síb., előnyösen a metil-csoport. 60 R3 jelentésénél az említett alkil-csoportok az R2 jelentésénél fent megadott csoportok lehetnek, az alkiloxi-csoportok pedig a fenti alku-csoportoknak megfelelő oxi-származékok. Monociklusos terpénoxikarbonil-csoport lehet például a mentiloxi-65 karbonil-csoport. Aril-csoport célszerűen 6—14 2
