171030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antidepresszív hatású oximéter vegyületek előállítására
11 171030 12 10. példa 5-etoxi-4'-trifluormetilvalerofenon-0--(2-aminoetil)oxim-fumarát (1 : 1) 12 mmól (5,1 g) 5-klór-4'-trifluormetilvalerofenon-0-(2-aminoetil)oxim-maleátot (1 :1), amelynek az olvadáspontja 121,5—122,5 C°), hozzáadunk 240 mmól (5,5 g) nátrium 100 ml abszolút etanollal készített oldatához. Az elegyet 70 C°-on 8 óra hosszat melegítjük, utána alkoholos sósavval 0 C°-on semlegesítjük és a nátriumkloridot szűréssel elkülönítjük. Az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldathoz 5 ml 50%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd az oldatot háromszor extraháljuk 40 ml éterrel. Az éteres kivonatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (1-szer) és vízzel (1-szer) mossuk, ezt követően pedig nátriumszulfát felett szárítjuk. Az éteres kivonatot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot abszolút etanolban oldjuk. Az oldatot mólegyenértéknyi mennyiségű fumársawal megsavanyítjuk, ekkor a cím szerinti vegyület kikristályosodik az oldatból. A termék olvadáspontja 150-150,5 C°. Hozam: 57%. 11. példa 5-etoxi-4'-trifluormetilvalerofenon-0--(2-aminoetil)oxim-fumarát (1:1) 24,7 mmól (1,00 ml) metanolt és 3 ml tetrahidrofuránt (THF) hozzáadunk 7,8 mmól (0,3 g) lítiumalumíniumhidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 3 perc alatt jeges vízzel való hűtés és keverés közben. Ezután 1,15 mmól 5-etoxi-4'-trifluormetilvalerofenon-0-(cianometil)oximot adunk 10 perc leforgása alatt keverés és hűtés közben az oldathoz. A reakcióelegyet 5 C°-on keverjük további 3 óra hosszat, majd 1,0 ml vízzel elbontjuk. A képződött hidroxidokat leszívatással elkülönítjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A keletkező bázist abszolút etanolban oldjuk és mólegyenértéknyi mennyiségű fumársavat adunk az oldathoz. Az elegyet mindaddig melegítjük, amíg átlátszó oldatot nem kapunk. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 1 :1 arányú etanol-acetonitril-elegyben felvesszük, amelyből a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Ennek az olvadáspontja 150-150,5 C°. Hozam: 75%. 12. példa Tabletta 50 mg 5-metoxi-4'-trifluormetflvalerofenon-0-(2-aminoetil)oxim-maleát (1:1) 335 mg laktóz 60 mg burgonyakeményítő 25 mg talkum 5 mg magnéziumsztearát 5 mg zselatin 13. példa Kúp 5 50 mg 5-etoxi-4'-trifluormetilvalerofenon-0-(2-aminoetil)oxim-maleát (1:1) 1500 mg kúpmassza. 10 14. példa Injekciós folyadék 25 g 5-metoxi4'-trifluormetilvalerofenon-15 -0-(2-aminoetil)oxim-maleát(l : 1) 1,80 g metil-p-hidroxibenzoát 0,20 g propil-o-hidroxibenzoát 9,0 g nátriumklorid 4,0 g poli(oxietilén)20 szorbitán-monooleát és 20 víz 1000 ml-re kiegészítve. Szabadalmi igénypontok: 25 1. Eljárás (I) általános képletű új oximéter-vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sóik előállítására - e képletben R ciano-csoport, cianometil-csoport, metoximetil-30 -csoport vagy etoximetil-csoport — azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fent megadottakkal egyezik és RÍ oxigénatom, oxim-csoport vagy egy alkiléndioxi-35 -csoport, egy (III) képletű vegyülettel vagy ennek valamely sójával reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése á fent megadott és M hidrogénatom vagy egy alkálifématom, egy (V) általános képletű 40 vegyülettel, ahol Hal halogénatomot jelent, vagy ennek valamely sójával reagáltatunk, vagy c) valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fent megadottakkal egyezik és R2 meziloxi- vagy toziloxi-csoport, ammóniával reagál-45 tatunk, vagy d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol n értéke 3 vagy 4 és Hal valamely halogénatom, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol M' alkálifématom és R' ciano-csoport, metoxi- vagy etoxi-50 -csoport, reagáltatunk, vagy e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R oxigénatomot tartalmaz, valamely (IX) általános képletű vegyületet, ahol M' alkálifématom, egy (X) általános képletű vegyülettel, 55 ahol R3 halogénatom vagy egy-ÍSC^)^ csoport, és M" metil- vagy etil-csoport, reagáltatunk, vagy f) valamely (XII) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fent megadottakkal egyezik, és R4 valamely védőcsoport, —előnyösen tritil-csoport-60 hidrolizálunk, és kívánt esetben valamely, az a) — f) változatok szerint kapott (I) általános képletű szabad vegyületből gyógyszerészetileg elfogadható savval sót képezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 65 módja, 4-ciano-4'-trifluormetilbutirofenon-0-(2-ami-6
