171027. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív hatású oxim-éter vegyületek előállítására
171027 I képletű vegyület R sója Noradrenalin potencírozás Szerotonin potencirozás MAO Gyomor- Hörgőgátlás fekély szűkület -(CH2 ),CN -(CH2 ) 2 CN -(CH2 ) 3 CN CH2 -0-CH 2 CH 3 -(CH2 ) 2 -0-CH 3 -(CH2 ) 3 -0-CH 3 ^0(CH2 ) 2 -0-CH 3 HCl HCl HCl HCl HCl HCl maleinsav 1 :1 -CH2 -0-(CH 2 ) 2 OCH 3 fumársav 1 :1 (CH2 ) 2 0(CH 2) 2 OCH 3 fumársav 1 :1 (CH2) 2 CH 3 HCl 5,5 10,0 4,3 3,6 2,9 2,8 7,9 7,7 7,1 2,5 A táblázat adatai az ED50 értékeket mg/kg-ban fejezik ki. 30 Az előbbi adatokat a következő tesztekkel határoztuk meg. A noradrenalin-potencírozást tetrabenazin-teszttel határoztuk meg. Ebben a tesztben a tesztelt vegyületek egy meghatározott mennyiségét orálisan 35 öt hím fehéregérnek adagoltuk. Az állatoknak 45 perc után szubkután injekcióvá 80 mg/kg tetrabenazint adtunk. További 45 perc után a ptózis mértékét meghatároztuk és azon állatok ptózisával hasonlítottuk össze, melyek csak tetrabenazint kaptak. Az 40 eredményekből az EDS0 értékeket meghatároztuk. A szerotonin-potencírozást 5-hidroxi-triptofán-teszttel határoztuk meg. Ebből a célból a tesztelésre alkalmazott vegyületeket orálisan, külön hím fehéregér-csoportoknak (dózisonként 5 egér) dózissorban 45 adagoltuk 1 órával a 150 mg/kg dl-5-hidroxi-triptofán interaperitoneális adagolása előtt. Ezen küszöbdózis beadása után 30 perccel az egereket egyenként megfigyeltük és a következő paramétereket állapítottuk meg: jellegzetes fejrázás, hátsóvégtag meg- 50 feszülése, reszketés, menekülési hajlam, lordózis, mellső lábak klónikus görcse. Az ED50 értékeket az eredményekből számítottuk ki. A monoamino-oxidázt (MAO) gátló hatást kísérletekkel határoztuk meg, melyben a tesztelésre 55 használt vegyületek meghatározott mennyiségét orálisan 5 hím fehéregérnek adagoltuk. Az állatoknak 1 órával később szubkután injekcióval 250 mg/kg mennyiségben triptamin-hidrokloridot adagoltunk. Ettől a mennyiségtől azok az állatok nem pusztulnak 60 el, melyek a tesztvegyületet nem kapták, viszont azok az állatok elpusztulnak, melyek aktív anyagot kaptak. A triptamin-hidroklorid adagolása után 18 órával az elpusztult kezelt állatokat megszámoltuk. Az ED50 értékeket ezekből az eredményekből számítottuk ki. 65 8,4 14,0 31 12 25 28 20 35 37 10 >215 >215 >215 >215 >215 >215 >215 >215 >215 >215 4-+ Metysova: Arzneimittelforschung 13, 1039. (1963) módszerével meghatároztuk hogy a tesztelt vegyületek 200 mg orális adagolása okozhat-e gyomorfekély-képződést. Konzett-Rössler: Arch. Exp. Path. Pharmakol, 195, 71. (1940) módszerével megvizsgáltuk, hogy a tesztelt vegyületek 3 mg/kg intravénás adagolása okozhat-e hörgőszűkületet. A légzésfunkció csökkenését mint a hörgőszűkület eredményét ebben a módszerben, a kisebb levegő térfogat vételével fejeztük ki. Az I általános képletű vegyületek és sói tulajdonságaik alapján, különösen neurotikus és pszichés zavarok kezelésére alkalmasak. Ilyen esetekben a vegyületek felhasználhatók depressziós állapotban levő betegek kezelésére. Az anyagok adagolásának mennyisége, az adagolási időköz, és az adagolás módja a beteg egyén, annak természete, és a zavarok súlyossága szerint változhat. Általában felnőtteknek orálisan naponta 25-500 mg dózisban kell adagolni. A kezelésre rendszerint 50-200 mg mennyiség elegendő. A vegyületeket előnyösen injekciós folyadékok, pirulák, tabletták, bevont tabletták, kapszulák, porok, és hasonlók formájában alkalmazhatjuk. A vegyületeket ilyen készítményekké önmagában ismert módszerekkel dolgozhatjuk fel. Ezek szerint a találmány aktív alkotórészként valamely I általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó készítményre és az ilyen készítmények előállítására is vonatkozik, például az aktív anyag szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyaggal történő keverésével vagy oldásával. Az I általános képletű vegyületekkel sókat képező gyógyászatilag elfogadható savak, például a szervetlen savak, mint a sósav, kénsav, salétromsav, szerves savak, mint a citromsav, fumársav, borkősav, ecetsav, benzoesav, maleinsav, és hasonlók. 2
